Colistine nébulisée dans le Traitement de la Pneumonie Due à Acinetobacter baumannii Multirésistant et Pseudomonas aeruginosa

Résumé

Vingt et un patients atteints de multirésistant (MDR) Acinetobacter baumannii et la pneumonie à Pseudomonas aeruginosa ont été traitées avec de la polymyxine E nébulisée (colistine). Les taux de réponse clinique et microbiologique globaux étaient de 57,1 % et de 85,7 %, respectivement. La colistine nébulisée peut être raisonnablement efficace et sans danger pour le traitement de la pneumonie MDR. Son rôle dans la thérapie mérite d’être approfondi dans des études comparatives.

Au cours de la dernière décennie, les bactéries à gram négatif multirésistantes (MDR) ont fait l’objet d’une attention accrue, en particulier en ce qui concerne les patients des unités de soins intensifs. La virulence de ces agents pathogènes MDR limite sévèrement les options thérapeutiques viables. La polymyxine E (colistine) a été utilisée pour la première fois dans les années 1960 au début des années 1980. Cependant, son utilisation est tombée en disgrâce en raison de la néphrotoxicité et de la neurotoxicité perçues liées au médicament. Il a démontré une excellente activité in vitro contre de nombreuses espèces de bacilles aérobies à gram négatif, y compris des agents pathogènes MDR. Le mécanisme d’action des polymyxines n’est pas très clair. Ce sont des détergents cationiques et on pense qu’ils interagissent avec les phospholipides des membranes cellulaires bactériennes, entraînant ainsi une augmentation de la perméabilité de la paroi cellulaire et de la mort cellulaire. L’utilisation de la colistine nébulisée a été limitée principalement aux patients atteints de fibrose kystique. Actuellement, on sait peu de choses de l’utilité clinique de la colistine nébulisée dans la population générale de patients. Nous rapportons notre expérience avec 21 patients qui ont reçu de la colistine nébulisée pour le traitement de la pneumonie nosocomiale due à des agents pathogènes MDR.

Méthodes. Nous avons préformé un examen rétrospectif des dossiers de cas de patients de notre hôpital (Singapore General Hospital, Singapour) atteints de pneumonie nosocomiale et traités avec de la colistine nébulisée. Les patients ont été identifiés en croisant les bases de données de la pharmacie et du laboratoire de microbiologie. La pneumonie a été diagnostiquée sur la base d’une découverte radiographique d’un nouvel infiltrat pulmonaire progressif et d’au moins 2 des critères cliniques suivants: une température > 38 ° C, une leucocytose (définie comme un nombre de leucocytes > 10 000 cellules / µL) ou une leucopénie (définie comme un nombre de leucocytes < 4000 cellules / µL), et des preuves cliniques suggérant une pneumonie (par exemple, sécrétions bronchiques purulentes et diminution de l’oxygénation). . La pneumonie a été considérée comme associée au ventilateur si l’apparition s’est produite après la réception de la ventilation mécanique pendant au moins 48 h et si l’infection n’a pas été incubée avant le début de la ventilation mécanique. Les résultats de coloration à Gram des aspirats trachéaux ont été considérés comme significatifs s’il y avait > 25 neutrophiles et ⩽10 cellules épithéliales par champ de forte puissance. De plus, le diagnostic exigeait que la culture d’un échantillon aspiré de crachats ou de tubes endotrachéaux donne des souches d’Acinetobacter baumannii et/ou de Pseudomonas aeruginosa résistantes à tous les antibiotiques systémiques disponibles (β-lactames, quinolones et aminoglycosides) testés, à l’exception des polymyxines. La gravité de la maladie a été évaluée par le score APACHE II déterminé au début de l’infection.

Les patients devaient avoir reçu un traitement par colistine nébulisée pendant ⩾2 jours pour être évalués. Le résultat principal était une guérison clinique et / ou microbiologique. Les résultats cliniques ont été classés comme guérison, amélioration, échec ou indéterminée. Ils ont été évalués au moment de l’arrêt du traitement ou au moment de la sortie de l’hôpital, selon la première éventualité. Les résultats microbiologiques ont été classés comme éradication, éradication présumée, persistance présumée ou indéterminée. Ils ont été évalués sur la base des résultats des cultures (le cas échéant) de spécimens obtenus à partir du site d’origine de l’infection à tout moment pendant le traitement. Les résultats secondaires suivants ont également été évalués: taux de mortalité brut (mortalité toutes causes confondues), taux de mortalité attribuable (décès lié à la pneumonie), nombre de jours avant la défervescence, nombre de jours avant la normalisation du nombre de CBW, durée du séjour à l’hôpital et / ou à l’unité de soins intensifs et apparition d’effets indésirables liés aux médicaments. La fonction rénale a été surveillée quotidiennement par la mesure du taux sérique de créatinine. L’insuffisance rénale aiguë a été définie comme une diminution du taux estimé de clairance de la créatinine de 50% par rapport au taux au début du traitement, ou une diminution de la fonction rénale nécessitant un traitement de remplacement rénal.

Résultats. Entre le 1er juin 2002 et le 1er septembre 2004, 21 patients ont été identifiés qui ont reçu du sulfométhate de colistine nébulisé (Colomycine; Pharmax) pour le traitement de la pneumonie due à une bactérie gram négative MDR. Les patients étaient de diverses ethnies: 17 étaient chinois, 3 étaient malais et 1 était indien. Trois des 21 patients présentaient une pneumonie associée au ventilateur. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients étaient résumées dans le tableau 1. La pneumonie était due au MDR A. baumannii chez 17 patients et était due au MDR P. aeruginosa chez 4 patients. La dose de colistine nébulisée utilisée pour la majorité des patients (19 sur 21) était de 1 million d’U (80 mg∼) deux fois par jour; 1 patient obèse morbide a reçu 1 million d’U 3 fois par jour et 1 patient brûlé a reçu 1 million d’U 4 fois par jour. Chaque dose de colistine a été reconstituée dans 4 mL de solution saline normale et d’eau pour injection, conformément aux instructions du fabricant, pour obtenir une solution isotonique, et chaque dose a été nébulisée immédiatement après reconstitution. La durée médiane du traitement par colistine nébulisée était de 14 jours (plage de 2 à 36 jours). La plupart des patients recevaient également un traitement antimicrobien systémique (par exemple, carbapénèmes, pipéracilline-tazobactame, aztréonam, sulfaméthoxazole-triméthoprime, vancomycine et / ou ciprofloxacine) pour des infections concomitantes à d’autres sites, mais aucun de ces agents n’était actif contre l’agent pathogène MDR isolé. Aucun des patients n’a reçu de traitement concomitant par voie parentérale à la colistine.

Dix-huit (85,7%) des 21 patients ont répondu favorablement au traitement par colistine nébulisée; la durée médiane du traitement pour ce groupe était de 14 jours (plage de 5 à 36 jours). Des résultats cliniques favorables (guérison ou amélioration clinique) et des résultats microbiologiques favorables ont été observés chez 12 patients (57.1%), et des résultats microbiologiques favorables n’ont été observés que chez 6 autres patients. Sur les 18 patients ayant un résultat microbiologique favorable, 11 (61,1%) avaient une éradication documentée de l’agent pathogène MDR, et l’éradication était présumée chez les 7 autres patients. Les autres résultats pertinents sont résumés dans le tableau 1.

Le décès, quelle qu’en soit la cause, est survenu chez 10 patients sur 21, pour un taux de mortalité brut de 46,7 %. Cependant, 7 patients guéris d’une pneumonie bactérienne MDR sont décédés par la suite d’affections sous-jacentes et non liées (infarctus du myocarde chez 2 patients; fasciite nécrosante chez 1 patient; cancer du côlon avancé chez 1 patient; et échec multiorganique secondaire à une septicémie mais sans rapport avec l’épisode de pneumonie bactérienne MDR examiné chez 3 patients). Pour 3 patients, le décès a été considéré comme lié à une pneumonie bactérienne MDR, pour un taux de mortalité attribuable de 14,3%. La plupart des patients ont bien toléré le traitement par colistine nébulisée. Deux patients présentaient une insuffisance rénale sous-jacente, mais, chez tous les patients, la fonction rénale avant le début et après la fin du traitement par colistine nébulisée ne différait pas significativement (c.-à-d., la diminution de la clairance estimée de la créatinine, par rapport au taux au début du traitement, était < 50%). Aucun symptôme de neurotoxicité (p. ex. paresthésie faciale, vertiges, troubles de l’élocution ou confusion) n’a été observé cliniquement lors des examens physiques quotidiens. Un patient souffrait d’un bronchospasme probablement associé à un traitement par colistine nébulisée, qui s’est résolu à l’arrêt du traitement par colistine et à l’initiation d’un traitement symptomatique par albutérol nébulisé.

Discussion. La prévalence de la multirésistance aux médicaments parmi les bactéries à gram négatif augmente à un rythme alarmant, rendant de nombreux agents antimicrobiens inefficaces. Récemment, il y a eu beaucoup de regain d’intérêt pour l’utilisation de la polymyxine E et de la polymyxine B pour le traitement des infections à gram négatif MDR. Malgré le manque de données sur l’efficacité et l’innocuité des essais cliniques randomisés et contrôlés, ces agents ont été recommandés comme options thérapeutiques viables pour la pneumonie nosocomiale MDR et la pneumonie associée au ventilateur MDR chez l’adulte.

La plupart des expériences publiées sur l’utilisation de la colistine dans le traitement de la pneumonie ont impliqué une administration parentérale. Levin et coll. ont rapporté leur expérience avec 60 patients qui avaient des infections nosocomiales causées par MDR P. aeruginosa et MDR A. baumannii. Globalement, un résultat favorable a été observé chez 58% des patients. Cependant, ils ont noté un taux beaucoup plus faible d’issue favorable (25%) chez les patients atteints de pneumonie. La raison du résultat moins favorable dans cette cohorte n’a pas été spécifiquement étudiée, mais il se peut que la colistine administrée par voie parentérale ait atteint des concentrations inadéquates dans le liquide de revêtement épithélial du parenchyme pulmonaire. De plus, une dysfonction rénale a été signalée à plusieurs reprises comme un effet indésirable majeur associé au traitement par colistine intraveineuse. Compte tenu de ces résultats, la colistine nébulisée a été considérée comme un choix raisonnable pour le traitement, afin de minimiser l’exposition systémique et d’optimiser le rapport bénéfice / risque du traitement par la colistine.

Il existe des rapports anecdotiques concernant un traitement par colistine nébulisée chez 3 patients et 8 patients. À notre connaissance, notre étude est la plus grande série de cas à ce jour qui atteste de l’efficacité et de l’innocuité du traitement par colistine nébulisée dans la population générale de patients. Conformément aux résultats précédents, nous avons noté une réponse clinique et / ou microbiologique raisonnablement satisfaisante chez la majorité des patients qui n’étaient autrement pas traitables avec les agents antimicrobiens disponibles. De plus, nous n’avons pas observé d’incidence significative de dysfonctionnement rénal associé au traitement par colistine nébulisée. Bien qu’une réponse microbiologique favorable ait été observée chez 18 patients, une réponse clinique favorable n’a été observée que chez 12 patients. Chez les 6 patients restants, la fièvre, la leucocytose ou les résultats de radiographie pulmonaire ne se sont pas résolus ou ne se sont pas améliorés; les raisons pourraient être des maladies sous-jacentes et / ou des infections concomitantes avec d’autres agents pathogènes confondants non sensibles à la colistine (par exemple, Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline).

Nous avons reconnu que l’efficacité réelle du traitement par colistine nébulisée ne pouvait pas être évaluée avec précision en raison de l’absence d’un groupe témoin. Comme pour toute étude rétrospective, le nombre de jours observés avant l’éradication microbiologique documentée, la normalisation de la leucocytose et la défervescence dépendaient de la fréquence d’échantillonnage. De plus, les résultats cliniques observés (p. ex. normalisation de la leucocytose et défervescence) dépendaient d’autres processus infectieux coexistants. Malgré cela, notre expérience corrobore les rapports de cas précédents selon lesquels la colistine nébulisée pourrait être une option thérapeutique viable pour la pneumonie causée par une bactérie à gram négatif MDR. Il soutient également les recommandations des lignes directrices sur la prise en charge de la pneumonie nosocomiale. Des études cliniques prospectives plus importantes sont justifiées pour valider davantage l’efficacité et l’innocuité du traitement par colistine nébulisée.

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels. V.H.T. a reçu des subventions de recherche sans restriction d’AstraZeneca et des honoraires d’orateur d’Elan Pharmaceuticals. Tous les autres auteurs: pas de conflits.