Combivent

Classe pharmacothérapeutique: Adrénergiques en association avec des anticholinergiques pour les maladies obstructives des voies respiratoires. Code ATC : R03AL02.
Pharmacologie: Pharmacodynamique: Mode d’action: Le bromure d’ipratropium est un composé d’ammonium quaternaire aux propriétés anticholinergiques (parasympatholytiques). Dans les études non cliniques, il semble inhiber les réflexes à médiation vagale en antagonisant l’action de l’acétylcholine, l’agent émetteur libéré du nerf vague. Les anticholinergiques empêchent l’augmentation de la concentration intracellulaire de Ca ++ qui est causée par l’interaction de l’acétylcholine avec le récepteur muscarinique sur le muscle lisse bronchique. La libération de Ca++ est médiée par le deuxième système messager composé d’IP3 (inositol triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).
La bronchodilatation consécutive à l’inhalation de bromure d’ipratropium est principalement locale et spécifique au poumon et n’est pas de nature systémique.
Le sulfate de salbutamol est un agent bêta-2-adrénergique qui agit sur le muscle lisse des voies respiratoires, ce qui entraîne une relaxation. Le salbutamol détend tous les muscles lisses de la trachée aux bronchioles terminales et protège contre tous les problèmes bronchoconstricteurs.
COMBIVENT fournit la libération simultanée de bromure d’ipratropium et de sulfate de salbutamol permettant l’effet additif sur les récepteurs muscariniques et béta2‐adrénergiques dans le poumon, ce qui entraîne une bronchodilatation supérieure à celle fournie par chaque agent unique.
Population pédiatrique : COMBIVENT n’a pas été étudié dans la population pédiatrique.
Essais cliniques: Des études contrôlées chez des patients présentant un bronchospasme réversible ont montré que COMBIVENT avait un effet bronchodilatateur plus important que l’un de ses composants et qu’il n’y avait aucune potentialisation des événements indésirables.
Pharmacocinétique : D’un point de vue pharmacocinétique, l’efficacité observée dans les essais cliniques pulmonaires par inhalation sous pression en suspension COMBIVENT est due à un effet local sur le poumon après inhalation.
Après inhalation, 10 à 39% d’une dose est généralement déposée dans les poumons, selon la formulation, la technique d’inhalation et le dispositif, tandis que le reste de la dose délivrée est déposé dans l’embout buccal, la bouche et la partie supérieure des voies respiratoires (oropharynx). La partie de la dose déposée dans les poumons atteint rapidement la circulation (en quelques minutes). La quantité de substance active déposée dans l’oropharynx est lentement avalée et passe dans le tractus gastro-intestinal. Par conséquent, l’exposition systémique est fonction de la biodisponibilité orale et pulmonaire.
La coadministration du bromure d’ipratropium et du sulfate de salbutamol ne potentialise pas l’absorption systémique de l’un ou l’autre des composants et, par conséquent, l’activité additive de COMBIVENT est due à l’effet local combiné sur le poumon après inhalation.
Ipratropium: Absorption: L’excrétion rénale cumulative (0-24 heures) d’ipratropium (composé parent) est approximativement égale à 46% d’une dose administrée par voie intraveineuse, inférieure à 1% d’une dose orale et environ 3-4% d’une dose inhalée. Sur la base de ces données, la biodisponibilité systémique totale des doses orales et inhalées de bromure d’ipratropium est estimée à 2% et 7 à 9% respectivement. Compte tenu de cela, les portions de dose avalées de bromure d’ipratropium ne contribuent pas de manière pertinente à l’exposition systémique.Distribution
: Les paramètres cinétiques décrivant la disposition de l’ipratropium ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration par voie intraveineuse. Une baisse biphasique rapide des concentrations plasmatiques est observée.
Le volume apparent de distribution à l’état d’équilibre (Vdss) est d’environ 176 L≈ (2,4 L/kg). Le médicament est lié de manière minimale (moins de 20%) aux protéines plasmatiques. Les données non cliniques indiquent que l’amine quaternaire ipratropium ne traverse pas la barrière placentaire ni la barrière hémato‐encéphalique.
Biotransformation : La demi-vie de la phase terminale d’élimination est d’environ 1,6 heure. L’ipratropium a une clairance totale de 2,3 L / min et une clairance rénale de 0,9 L / min. Après administration intraveineuse, environ 60% de la dose est métabolisée, la majeure partie probablement dans le foie par oxydation.
Élimination: Dans une étude de bilan d’excrétion, l’excrétion rénale cumulée (6 jours) de radioactivité liée au médicament (y compris le composé parent et tous les métabolites) représentait 72,1% après administration intraveineuse, 9,3 % après administration orale et 3,2 % après inhalation. La radioactivité totale excrétée par les fèces était de 6,3 % après application intraveineuse, de 88,5 % après administration orale et de 69,4 % après inhalation. En ce qui concerne l’excrétion de la radioactivité liée au médicament après administration intraveineuse, l’excrétion principale se produit par les reins. La demi-vie pour l’élimination de la radioactivité liée au médicament (composé parent et métabolites) est de 3,6 heures. Les principaux métabolites urinaires se lient mal au récepteur muscarinique et doivent être considérés comme inefficaces.
Salbutamol: Absorption et distribution: Le salbutamol est rapidement et complètement absorbé après administration orale par voie inhalée ou gastrique et a une biodisponibilité orale d’environ 50%. Les concentrations plasmatiques maximales moyennes de salbutamol de 492 pg/mL se produisent dans les trois heures suivant l’inhalation de COMBIVENT. Les paramètres cinétiques ont été calculés à partir des concentrations plasmatiques après administration intraveineuse. Le volume apparent de distribution (Vz) est d’environ 156 L (≈ 2,5 L/kg). Seulement 8% du médicament est lié aux protéines plasmatiques. Dans les essais non cliniques, des taux d’environ 5% du taux plasmatique de salbutamol sont trouvés dans le cerveau. Cependant, cette quantité représente probablement la distribution de la substance dans l’eau extracellulaire du cerveau.
Biotransformation et élimination: Après cette administration par inhalation unique, environ 27 % de la dose estimée à l’embout buccal est excrétée sous forme inchangée dans l’urine de 24 heures. La demi-vie terminale moyenne est d’environ 4 heures avec une clairance totale moyenne de 480 mL/min et une clairance rénale moyenne de 291 mL/min.
Le salbutamol est métabolisé de manière conjuguée en salbutamol 4′-O-sulfate. L’énantiomère R(-) du salbutamol (lévosalbutamol) est métabolisé préférentiellement et est donc éliminé de l’organisme plus rapidement que l’énantiomère S(+). Après administration intraveineuse, l’excrétion urinaire était complète après environ 24 heures. La majorité de la dose a été excrétée sous forme de composé parent (64,2 %) et 12,0 % sous forme de sulfate conjugué. Après administration orale, l’excrétion urinaire du médicament inchangé et du conjugué au sulfate représentait respectivement 31,8% et 48,2% de la dose.