Comment les souris aident à personnaliser le traitement du cancer
L’immunothérapie représente l’une des prochaines frontières du traitement du cancer. D’abord utilisée contre le lymphome et le cancer du sein, l’immunothérapie est maintenant utilisée et testée contre un large éventail d’autres types de cancer.
Pourtant, de nombreux obstacles doivent encore être surmontés avant que l’immunothérapie ne soit maintenue avec la chimiothérapie, la radiothérapie et la chirurgie comme pilier majeur du traitement du cancer. Nous devons comprendre pourquoi l’immunothérapie n’est efficace que chez 20 à 30% des patients. Nous devons comprendre pourquoi des procédures comme la thérapie CAR-T, qui reprogramme les propres cellules immunitaires d’un individu pour traquer et tuer le cancer, peuvent provoquer des effets secondaires graves et parfois mortels. Et nous avons besoin de moyens de déterminer quelles combinaisons d’immunothérapie et de chimiothérapie ou de radiothérapie sont les meilleures pour chaque individu atteint de cancer.
Ces problèmes sont compliqués par le fait que le système immunitaire et le cancer sont tous deux très spécifiques à chaque individu. En fait, deux personnes présentant des tumeurs apparemment similaires se développant dans la même partie du corps peuvent connaître des résultats très différents du traitement.
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L’une des meilleures façons d’explorer ces différences est de les étudier chez la souris.
Les souris sont parfois accusées de déceptions dans la recherche sur le cancer, par exemple lorsque les traitements qui étaient prometteurs dans les études sur la souris réussissent mal dans les essais cliniques. Cependant, à mesure que nous en apprenons davantage sur les interactions complexes entre le cancer et le système immunitaire, le besoin s’est accru de modèles simples permettant de rechercher un ensemble limité de facteurs dans un environnement contrôlé. Les études chez la souris peuvent être un prédicteur précieux du succès clinique tant que les modèles murins évoluent avec la science.
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Les souris xénogreffées sont des souris dans lesquelles une tumeur humaine a été implantée. Ces souris sont un outil précieux dans la recherche sur le cancer depuis plus d’une décennie. Mais leur utilité en immunothérapie est limitée. Pour qu’une tumeur humaine prenne racine et se développe chez une souris, le système immunitaire de l’animal doit être désactivé afin qu’il ne reconnaisse pas la tumeur implantée comme étrangère et ne la rejette pas. Bien que cela fonctionne bien pour tester les chimiothérapies, une immunothérapie ne peut pas être testée chez une souris sans système immunitaire.
Heureusement, les chercheurs ont développé des moyens d’introduire des composants du système immunitaire humain chez des souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir de système immunitaire propre. Ces souris dites humanisées ne rejettent pas une tumeur humaine et, avec un système immunitaire en place, répondront à l’immunothérapie.
Lorsqu’elles sont implantées avec une tumeur prélevée sur un patient, les souris humanisées sont à bien des égards des remplaçantes pour cette personne. Appelés xénogreffes dérivées du patient, ces animaux peuvent s’avérer des modèles plus réalistes que les souris implantées avec les cellules cancéreuses standardisées et cultivées en plat qui ont traditionnellement été utilisées pour la recherche clinique.
En théorie, des souris humanisées pourraient être utilisées pour offrir des soins vraiment personnalisés contre le cancer. Chaque patient pourrait un jour se faire implanter sa tumeur chez plusieurs souris humanisées, qui seraient ensuite traitées avec diverses combinaisons de chimiothérapie et d’immunothérapie pour déterminer la plus efficace.
Dans la pratique, cependant, la plupart des patients n’auront ni le temps ni l’argent pour suivre une telle stratégie. Au lieu de cela, les chercheurs créent des centaines de lignées tumorales chez des souris humanisées qui capturent autant que possible la diversité génétique des cancers humains. Parce que les gènes d’un cancer sont la clé pour déterminer s’il répondra à un médicament particulier, tester un seul traitement ou une combinaison de traitements sur ces souris devrait fournir des données précieuses sur les médicaments qui fonctionneront pour quels patients. Il annonce une ère d’outils véritablement axés sur la précision.
Mon entreprise, Charles River Laboratories, teste déjà des immunothérapies anticancéreuses contre les tumeurs de plus de 550 patients transplantés dans des lignées de souris humanisées. Ces études nous permettront de voir les différences subtiles d’efficacité, d’effets secondaires et de réponses posologiques causées par les différentes mutations sous-jacentes à ces tumeurs et leur interaction avec le système immunitaire humain. Ils nous aideront à affiner la thérapie CAR-T et d’autres approches qui reposent sur le système immunitaire et à identifier les marqueurs génétiques qui indiquent la susceptibilité d’un cancer à un traitement particulier.
Les souris humanisées augmenteront le taux de réussite des médicaments dans les essais humains, diminueront le coût de la mise sur le marché de nouveaux médicaments et élargiront l’arsenal d’armes que les médecins peuvent déployer contre le cancer. Ils donneront également aux médecins de meilleures informations sur les armes à choisir face à un ennemi particulier, augmentant ainsi les chances des patients de vaincre leur cancer.
Le national cancer moonshot a reconnu les promesses de l’immunothérapie et les défis auxquels elle est confrontée, ce qui en fait l’une des 10 priorités d’avancement au cours des cinq prochaines années. “Les traitements d’immunothérapie actuels ne représentent que la pointe de l’iceberg de ce qui est possible”, a écrit le panel du ruban bleu du moonshot en septembre, “et les études humaines utilisant des technologies de pointe nouvellement développées sont essentielles pour de nouvelles avancées.”
Il ne fait aucun doute que les études humaines seront essentielles au progrès de l’immunothérapie. Mais les souris méritent également une place dans le programme de recherche en immunothérapie.
Aidan Synnott est directeur exécutif de discovery oncology aux laboratoires Charles River, où il supervise les sites de services de découverte en oncologie de la société.
