Démêler la physiopathologie des lésions chroniques de l’AVC pourrait donner des traitements pour la démence liée à l’AVC

Dans le monde, environ 10 millions de personnes survivent chaque année à un AVC ischémique et bien que la physiopathologie des lésions cérébrales causées par un AVC au stade aigu soit bien définie, on en sait beaucoup moins sur la physiopathologie du stade chronique. En plus de cela, on comprend relativement peu les mécanismes de récupération, et il n’existe actuellement aucun traitement approuvé par la FDA américaine pour améliorer la récupération des patients après un AVC. De plus, plus d’un tiers des survivants d’un AVC développent une nouvelle démence après un AVC, dont les causes ne sont toujours pas claires. Par conséquent, il existe un besoin urgent de développer des traitements pour ces patients atteints de démence liée à un AVC ainsi qu’un investissement accru dans la caractérisation de la physiopathologie des lésions chroniques de l’AVC, tant chez les modèles animaux que chez les humains.

Au cours de la phase aiguë de l’AVC ischémique, qui englobe les 24 premières heures environ, la restriction du flux sanguin vers une zone du cerveau entraîne une réduction de l’oxygène et du glucose à des niveaux inférieurs au seuil requis pour soutenir l’homéostasie cellulaire. Cela conduit à la mort cellulaire par excitotoxicité, à l’induction de stress oxydatif et nitratif et à l’inflammation. Au cours des prochains jours, au stade subaiguë, l’excitotoxicité et l’induction du stress oxydatif et nitratif disparaissent, mais la mort cellulaire se poursuit en raison de l’inflammation. Au cours des 2 prochaines semaines, l’inflammation et l’apoptose diminuent et l’infarctus commence à être résolu, et à environ 2 semaines, la zone de lésion est scellée par une cicatrice gliale immature et compartimentée loin du parenchyme adjacent. La gliose se poursuit pendant les quelques semaines suivantes et, à 7 semaines, une cicatrice gliale mature est évidente et la lésion se manifeste par un infarctus chronique. Cependant, ce n’est pas la fin du processus de guérison; à 7 semaines, le tissu nécrotique et l’œdème n’ont pas encore été complètement résorbés, la barrière hémato–encéphalique n’a pas encore été entièrement restaurée et les cellules immunitaires et les cytokines pro-inflammatoires sont toujours répandues dans la lésion.

Un domaine d’intérêt clé pour la recherche future sur l’AVC est donc de caractériser de manière plus complète la physiopathologie de l’AVC chronique. Nous devons déterminer avec précision la durée de l’inflammation et du dysfonctionnement de la barrière hémato–encéphalique après un AVC, car chacun de ces processus pourrait encore provoquer une mort cellulaire légère mais soutenue du parenchyme entourant les lésions de l’AVC pendant des semaines, des mois et peut-être même des années après un AVC. Ces processus pourraient être la cause de la démence liée à un AVC chez certains patients. À l’appui de cela, une atrophie des tissus entourant les lésions de l’AVC, un dysfonctionnement de la barrière hémato–encéphalique et une augmentation de l’inflammation dans le sang sont observés chez les patients atteints de démence liée à un AVC.

De plus, mes collègues et moi avons récemment développé un modèle murin de dysfonctionnement cognitif retardé après un AVC et découvert que le dysfonctionnement cognitif est en corrélation avec l’apparition d’une réponse immunitaire adaptative retardée dans la lésion de l’AVC. La réponse est apparente à 7 semaines, mais pas 1 semaine après l’AVC, et coïncide avec l’infiltration d’anticorps, de cytokines et de lymphocytes T dans les régions cérébrales adjacentes. Fait important, nous avons montré que l’ablation génétique et pharmacologique des lymphocytes B est un moyen de prévenir le développement de déficits cognitifs retardés après un AVC chez les souris C57BL / 6.

Cela donne une impulsion pour étudier si les cellules B pourraient être une cause de déficience cognitive retardée chez certains patients diagnostiqués avec une démence liée à un AVC. Cependant, bien que 100% des souris C57BL / 6 de notre étude aient développé une réponse retardée et chronique des lymphocytes B dans la lésion de l’AVC dans les semaines qui ont suivi l’AVC, chez l’homme, nous n’avons pu trouver des preuves d’infiltrats de lymphocytes B dans les lésions chroniques de l’AVC que chez 45% des patients atteints de démence liée à l’AVC que nous avons analysés. Les patients diagnostiqués avec une démence liée à un AVC, une sous-catégorie de la démence vasculaire, présentent souvent de multiples comorbidités, telles que l’âge, la maladie de la substance blanche périventriculaire, d’autres types de démence vasculaire et la maladie d’Alzheimer. Par conséquent, cibler la réponse des lymphocytes B à l’AVC n’est pas une panacée pour la démence liée à l’AVC, mais les recherches en cours indiquent qu’une réponse aberrante des lymphocytes B pourrait bientôt être ajoutée à son diagnostic différentiel.

Une caractérisation plus poussée des lésions chroniques de l’AVC peut révéler d’autres aspects de la physiopathologie de l’AVC qui peuvent interférer avec la récupération. Par exemple, au cours de nos recherches sur la relation entre les lymphocytes B et l’apparition de déficits cognitifs retardés après un AVC, nous n’avons pas réussi à détecter de manière frappante les lymphocytes B ou les plasmocytes dans le tissu cérébral en dehors du noyau de l’AVC chez aucune des souris que nous avons évaluées. Cela était vrai pour plusieurs moments, aussi tard que 3 mois après l’AVC. Il est plutôt apparu que les anticorps produits par les plasmocytes dans le noyau de l’AVC traversaient la cicatrice gliale dans les semaines suivant l’AVC pour pénétrer le tissu cérébral environnant et médier un dysfonctionnement cognitif retardé. Fait important, cela indique que les cicatrices gliales ne contiennent pas de molécules aux propriétés potentiellement neurodégénératives produites ou présentes dans les lésions d’AVC chroniques.

L’implication préoccupante de ceci est que, dans une mesure inconnue, les lésions d’AVC peuvent être des sites d’entrée chroniques et non réglementés dans le neuropile pour les molécules neurodégénératives présentes dans les lésions d’AVC, telles que la production d’anticorps et de cytokines dans la lésion, et des facteurs s’échappant des vaisseaux sanguins immatures qui persistent pendant des mois dans les infarctus cérébraux. Une fuite chronique de ces facteurs via la cicatrice gliale dans le neuropile peut constituer un obstacle général à la récupération. Lorsque les lésions d’AVC sont adjacentes à des régions cérébrales importantes pour la mémoire, le jugement, le langage, la motricité complexe ou d’autres fonctions intellectuelles importantes, cela pourrait également être une cause de démence liée à l’AVC.

À l’appui de cette possibilité, il est peu probable que les astrocytes qui constituent la ligne de front des cicatrices gliales se connectent les uns aux autres avec des jonctions serrées. En effet, malgré des décennies de recherche sur la physiologie de la barrière hémato–encéphalique et l’emplacement des jonctions serrées dans le cerveau, il n’a jamais été rapporté que les astrocytes cicatriciels gliaux adhèrent les uns aux autres de cette manière. Par conséquent, comment, et avec quelle efficacité, les cicatrices gliales scellent les zones de dommages dans le cerveau mérite une enquête plus approfondie. Au mieux, les cicatrices gliales ont développé des mécanismes pour sceller les zones de dommages qui ne nécessitent pas la présence de jonctions serrées, et au pire, les sites de lésion ischémique sont incomplètement scellés et permettent l’entrée dans le cerveau de facteurs neurotoxiques présents dans les lésions d’AVC indéfiniment. La vraie réponse se situe probablement quelque part entre ces deux possibilités et varie d’un patient à l’autre.

Bien que nous nous soyons déjà concentrés sur les cellules B comme cause potentielle de démence liée à un AVC dans nos études sur des souris, il reste à déterminer s’il existe d’autres aspects de la réponse inflammatoire chronique à un AVC qui contribuent au développement de déficits cognitifs retardés. Par exemple, après un AVC, le cerveau est soumis à un processus unique et un peu lent appelé nécrose liquéfiante. Ce processus se produit dans les abcès dans tout le corps et est généralement causé par une infection bactérienne. Cependant, la nécrose liquéfiante est une caractéristique déterminante de la cicatrisation des plaies dans les lésions cérébrales telles que les accidents vasculaires cérébraux et les lésions cérébrales traumatiques, même en l’absence d’infection bactérienne.

La nécrose liquéfiante pourrait donc être une caractéristique de la physiopathologie de l’AVC chronique qui intensifie les lésions post-AVC. Nos données non publiées suggèrent qu’aux niveaux macroscopique, microscopique et moléculaire, la nécrose liquéfiante partage des propriétés similaires à l’athérosclérose. À cet égard, il est connu que des taux élevés de lipoprotéines de basse densité oxydées, la mauvaise forme de cholestérol, provoquent l’athérosclérose. Fait important, le cholestérol est un composant structurel important des membranes neuronales et de la myéline, et est donc un constituant majeur du cerveau humain. Il est possible que la nécrose liquéfiante en réponse à une lésion cérébrale soit causée par la teneur élevée en cholestérol du cerveau. En conséquence, les lésions tissulaires neuronales peuvent provoquer une réponse macrophagique polarisée pro-inflammatoire (M1) plus chronique et agressive plutôt qu’une réponse macrophagique réparatrice (M2) plus bénéfique, comme celle observée dans les tissus moins riches en lipides après une lésion. C’est un autre domaine inexploré de l’AVC chronique qui mérite une enquête.

À l’appui de cette possibilité, Wang et al. il a été démontré récemment que l’accumulation de lipides dans les macrophages suite à une lésion de la moelle épinière les conduit à développer des caractéristiques des cellules mousseuses et à adopter un phénotype pro-inflammatoire chronique. Il sera intéressant de voir si ce processus est un obstacle à la récupération à la fois de la moelle épinière et du cerveau. Wang et coll. proposer que les traitements qui favorisent la régression de l’athérosclérose, tels que les statines, et / ou les agents qui suppriment les réponses pro-inflammatoires des macrophages, pourraient réduire ou même prévenir les réponses inflammatoires chroniques aux lésions du SNC, favoriser une guérison plus saine et améliorer la récupération. Dans le cas d’un AVC, ils pourraient peut-être même prévenir le développement d’une démence post-AVC.

Résumé

Au cours des dernières décennies, des recherches approfondies sur des modèles animaux et humains ont caractérisé la physiopathologie de l’AVC au cours des premières semaines. En revanche, cependant, il y a eu très peu de recherches sur le stade chronique de l’infarctus. Il s’agit d’un domaine important pour les recherches futures car, comme mentionné précédemment, plus de 10 millions de personnes dans le monde survivent chaque année à un AVC et plus d’un tiers de ces survivants développent par la suite une démence. La ou les causes de cette démence ne sont pas claires et il n’existe actuellement aucun médicament neuroprotecteur capable d’améliorer la récupération et de fournir une protection cognitive pendant la période chronique. Il est possible qu’il existe encore des processus neurodégénératifs qui se déroulent au stade chronique de la récupération de l’AVC, ce qui constitue une cible prometteuse pour le développement de traitements de la démence liée à l’AVC.