Effet d’un faible taux de cholestérol sur les Hormones Stéroïdes et les niveaux de Vitamine E

Le cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) est l’un des facteurs de risque causaux les plus importants de la maladie athérosclérotique. Des études de prévention primaire et secondaire ont montré que l’abaissement du LDL-C réduit considérablement le risque de morbidité et de mortalité cardiovasculaires. La statine intensive par rapport à la statine modérée réduit progressivement la LDL-C, la progression de l’athérosclérose coronarienne et les taux d’événements cardiovasculaires.1,2 Étant donné que le cholestérol est nécessaire à la biosynthèse des hormones stéroïdes surrénales et gonadiques, au transport des vitamines et à la fonction de la membrane cellulaire, il existe une préoccupation théorique selon laquelle de très faibles niveaux de LDL-C obtenus avec un traitement hypolipidémiant intensif peuvent entraîner des effets indésirables en raison de la réduction de la livraison de cholestérol intracellulaire libre. Les personnes ayant des variantes génétiques qui entraînent une réduction à vie des taux de LDL-C, qui semblent en bonne santé et ont une faible incidence d’événements cardiaques, sont un peu rassurantes.3

Article, voir p 731

Dans ce numéro de Circulation Research, Blom et al4 ont exploré la sécurité des très faibles niveaux de LDL-C induits par l’evolocumab, un anticorps monoclonal entièrement humain contre la proprotéine convertase subtilisine / kexine de type 9 (PCSK9). Les auteurs ont étudié en profondeur ses effets sur les niveaux d’hormones stéroïdes et de vitamine E. Dans une étude de phase 3, randomisée et contrôlée contre placebo en double aveugle, menée auprès de 901 patients atteints de LDL-C ≥75 mg/dL et présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire, les participants ont été randomisés en evolocumab sous-cutané mensuel ou en placebo pendant 52 semaines.5 Les niveaux d’hormones stéroïdes et de vitamine E ont été mesurés au départ et pendant 52 semaines. Les concentrations de cortisol et d’hormones adrénocorticotropes ont été mesurées pour surveiller la stéroïdogenèse surrénale. L’estradiol chez les femmes et la testostérone chez les hommes ont été mesurés pour déterminer l’effet sur la synthèse des stéroïdes gonadiques. Les chercheurs ont mesuré les concentrations plasmatiques de vitamine E chez tous les patients, et ils ont mesuré les concentrations de vitamine E dans le sérum, les lipoprotéines et la membrane des globules rouges dans un sous-ensemble de 100 participants à l’étude.

Les chercheurs ont constaté une réduction de ≈60% du LDL-C chez les patients traités par evolocumab par rapport aux patients traités par placebo. Fait important, 87% des patients traités par evolocumab ont atteint des taux de LDL-C < 40 mg / dL contre seulement 2% des sujets traités par placebo. Parmi les patients traités par evolocumab, ≈40% ont atteint des taux de LDL-C < 15 mg/ dL. Les patients traités par Evolocumab n’ont pas présenté de diminution du cortisol et il n’y a pas eu de diminution significative des taux de testostérone ou d’estradiol malgré de fortes réductions des taux de LDL-C. De plus, l’analyse de sous-groupes chez les patients traités par evolocumab ayant atteint des taux de LDL-C < 15 mg / dL n’a montré aucune diminution des taux d’hormones stéroïdes surrénales ou gonadiques. Aucune diminution des taux de globules rouges ou de vitamine E plasmatique n’a été observée.

Des niveaux très faibles de LDL-C ont déjà été rapportés comme étant sûrs et bénéfiques dans les analyses observationnelles des essais cliniques. Une analyse post hoc de l’étude d’évaluation de la Pravastatine ou de l’Atorvastatine et Traitement de l’infection – Thrombolyse dans l’infarctus du myocarde 22 (PROVE IT–TIMI 22) a révélé des taux plus faibles d’événements cardiaques majeurs chez les patients ayant atteint un taux de LDL-C < 40 mg / DL que chez les patients atteints de LDL-C > 60 mg / dL.6 Il est important de noter que le LDL-C < 40 mg / dL s’est avéré sûr et bien toléré. De même, dans la Justification de l’utilisation des Statines en prévention: un essai d’intervention Évaluant la Rosuvastatine (JUPITER) chez les patients traités par la rosuvastatine, l’atteinte de LDL-C < 50 mg / DL par rapport à LDL-C > 50 mg / dL a été associée à un risque plus faible d’événements cardiovasculaires sans différences significatives de sécurité.7 L’ézétimibe, un médicament non stéroïdien qui diminue l’absorption intestinale du cholestérol, abaisse également le LDL-C. Dans un récent essai randomisé de patients atteints de syndromes coronariens aigus, une combinaison d’ézétimibe et de simvastatine a entraîné de faibles taux de LDL-C (≈50 mg / dL) et un risque réduit d’événements cardiovasculaires ultérieurs par rapport à la simvastatine en monothérapie.8 De plus, dans une étude menée par Tsujita et al.9, la combinaison de statine et d’ézétimibe a abaissé davantage les taux de LDL-C et induit une plus grande régression de la plaque coronaire que le traitement par statine seul.

Malgré un traitement hypolipidémiant intensif actuellement utilisé, de nombreux patients sont incapables d’atteindre des niveaux optimaux de LDL-C et courent donc un risque élevé d’événements cardiovasculaires. L’inhibition de la PCSK9 est apparue comme une stratégie prometteuse pour abaisser la LDL-C. La PCSK9 est une protéase à sérine qui joue un rôle important dans la modulation des niveaux de LDL-C en ciblant les récepteurs LDL-C pour la dégradation lysosomale au lieu de leur permettre d’être recyclés à la surface des cellules hépatocytaires (Figure). Les anticorps monoclonaux Anti-PCSK9 se lient à PCSK9 et inhibent son interaction avec les récepteurs LDL-C, augmentant ainsi l’expression des récepteurs LDL-C à la surface des cellules hépatocytaires, ce qui améliore la clairance du LDL-C de la circulation. Dans plusieurs essais de phase 2/3, les inhibiteurs de PCSK9 ont permis de diminuer davantage le LDL-C de 50% à 70% dans diverses populations de patients lorsqu’ils étaient administrés en monothérapie ou sur fond d’autres thérapies hypolipémiantes.10-13 Ces essais ont démontré une bonne tolérance et un faible taux d’effets indésirables significatifs par rapport au placebo, même à des niveaux très faibles de LDL-C.

Plusieurs études ont étudié les effets des statines sur la synthèse des hormones stéroïdes surrénales et gonadiques et n’ont montré aucun effet significatif.14 L’importance de l’absorption médiée par les récepteurs LDL pour l’administration du cholestérol pour la production d’hormones stéroïdes a été étudiée chez les animaux et les humains. Les doubles ko des récepteurs LDL n’ont aucun impact mesurable sur la synthèse de l’hormone stéroïde surrénalienne.15 De plus, les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote traités avec des statines ont des taux d’hormones stéroïdes normaux malgré une livraison réduite de cholestérol libre par endocytose médiée par les récepteurs LDL. Les résultats discutés par Blom et al4 dans cette étude mécaniste bien menée sont cohérents avec les rapports antérieurs d’études cliniques plus petites. Ces résultats suggèrent que la synthèse des hormones stéroïdes ne dépend pas de manière significative de l’absorption du cholestérol exogène par les récepteurs LDL. L’apport de cholestérol libre par des voies alternatives telles que la synthèse de novo, le transport inverse du cholestérol, la mobilisation des esters de cholestérol stockés et l’absorption intestinale est suffisant pour la production d’hormones stéroïdiennes.

La vitamine E est soluble dans les lipides et possède des propriétés antioxydantes. Une carence en vitamine E entraîne des troubles neuromusculaires, une neuropathie et une hémolyse. Les patients atteints d’abétalipoprotéinémie, une maladie génétique rare, ont de très faibles taux de LDL-C et de faibles taux de vitamines liposolubles, y compris la vitamine E. Les patients atteints de ce trouble ne sont pas en mesure de fabriquer les lipoprotéines nécessaires au transport et à l’absorption des vitamines liposolubles. Ainsi, il est apparu une préoccupation théorique selon laquelle de très faibles niveaux de LDL-C induits par la pharmacothérapie peuvent entraîner une carence en vitamine E. Il est important de noter que l’inhibition de PCSK9 est mécaniquement différente du défaut de l’abétalipoprotéinémie. Les inhibiteurs de PCSK9 ne diminuent pas la synthèse des lipoprotéines nécessaires à l’absorption et au transport de la vitamine E. Il n’est donc pas surprenant que les taux de vitamine E des globules rouges soient restés inchangés chez les patients traités par evolocumab. Des études n’ont montré aucune diminution de la vitamine E avec un traitement par statine. Des études antérieures examinant l’effet du traitement hypolipidémiant sur les hormones stéroïdiennes et la vitamine E sont limitées par la petite taille de l’échantillon. De plus, il existe une sous-représentation des patients présentant des taux de LDL-C très faibles. L’étude de Blom et al4 est la première à explorer en profondeur l’effet des inhibiteurs de PCSK9 sur les niveaux d’hormones stéroïdiennes et de vitamine E, et elle suggère que l’abaissement pharmacologiquement du LDL-C à des niveaux très bas, même à des niveaux de LDL-C < 15 mg / dL, semble sûr. Cette étude, cependant, n’a duré qu’un an et n’a peut-être pas été assez longue pour détecter des effets indésirables subtils. Par exemple, les résultats peuvent ne pas s’appliquer à un très jeune patient atteint d’hypercholestérolémie familiale ayant commencé le traitement à un âge précoce.

L’étude Amélioration de la réduction des résultats: Essai international sur l’efficacité de la Vytorine – Thrombolyse dans l’infarctus du myocarde 40 (IMPROVE IT – TIMI 40) renforce le concept selon lequel une baisse de la LDL-C est meilleure, et suggère que cet avantage n’est pas valable uniquement pour les statines. Il est probable que la plupart des cliniciens trouveront convaincantes les données d’IMPROVE IT–TIMI 40 et titreront le traitement hypolipidémiant pour cibler les taux de LDL-C à 50 mg / dL chez les patients à haut risque. La question de savoir si des niveaux encore plus faibles de LDL-C avec inhibition de PCSK9 diminueront davantage les événements cardiovasculaires est testée dans de grands essais: Recherche de résultats cardiovasculaires supplémentaires avec inhibition de PCSK9 chez des sujets à risque élevé (FOURIER; ClinicalTrials.gov Identifiant: NCT01764633), L’Évaluation du Bococizumab dans la Réduction de la Survenue d’Événements cardiovasculaires Majeurs chez des Sujets à Haut Risque (SPIRE I, SPIRE II; Tests cliniques.identifiant du gouvernement : NCT01975376, ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT01975389), et ODYSSEY (ClinicalTrials.gov Identifiant : NCT01663402).16 Ces grandes études offriront également une évaluation complète de l’innocuité à long terme des inhibiteurs de PCSK9. Jusque-là, la présente analyse opportune fournit des données de sécurité rassurantes sur les faibles niveaux de LDL-C obtenus par l’inhibition de la PCSK9 et suggère fortement que les préoccupations concernant les effets sur les hormones stéroïdes et les niveaux de vitamine E sont plus théoriques que réelles.

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