Encéphalopathie congénitale sévère causée par des mutations nulles MECP2 chez les mâles: hypoxie centrale et structure dendritique neuronale réduite

Les mâles non mosaïques avec un caryotype 46, XY et une mutation nulle MECP2 présentent un phénotype d’encéphalopathie néonatale sévère qui est nettement différent de Syndrome de Rett (RTT). Pour accroître la sensibilisation à ce trouble rare, nous rapportons de nouveaux résultats dans un cas sporadique, les comparons à 16 cas précédemment signalés et établissons des critères saillants pour le diagnostic clinique. Le proband souffrait d’hypotonie générale et d’hypoxie causées par une hypoventilation et une respiration irrégulière. Il a développé des mouvements anormaux, des convulsions et des anomalies de l’électroencéphalogramme. Il n’a pas réussi à s’épanouir et à atteindre les étapes motrices et est décédé à 15 mois d’une insuffisance respiratoire centrale sans diagnostic. Lors d’une biopsie musculaire, le diamètre des fibres de type II a été réduit, indiquant une hypoxie centrale. À l’autopsie, le cerveau était petit avec une réduction disproportionnée des lobes frontal et temporal. La coloration par la synaptophysine des vésicules synaptiques a été considérablement réduite dans les sections cérébelleuses et médullaires. L’analyse des neurones pyramidaux colorés à Golgi des couches corticales III et V des lobes frontal et temporal a révélé une diminution drastique des arbres dendritiques. L’analyse post-mortem de la mutation MECP2 sur l’ADN et l’ARN des fibroblastes a révélé une nouvelle délétion de novo 9-nucléotides incluant la jonction d’épissure intron 3/exon 4. Les deux nucléotides flanquant la délétion forment un nouveau site d’épissure, et la transcription épissée de manière aberrante manque de sept nucléotides (r.378_384delTCCCCAG), provoquant un codon de décalage de trame et de terminaison prématurée (p. I126fsX11). Les mâles atteints d’encéphalopathie congénitale, et non les femelles atteintes de RTT, représentent la véritable contrepartie humaine du modèle murin Mecp2‐/y couramment étudié et fournissent un aperçu unique des mécanismes du déficit en MeCP2.