Famille de protéines de Claudine et Cancer: Aperçu

Résumé

Les jonctions serrées sont l’adhérence cellule-cellule apicale qui régule la perméabilité paracellulaire et sont essentielles à la polarité des cellules épithéliales. L’architecture moléculaire de la jonction serrée a été étudiée de manière approfondie, ce qui a confirmé que la famille de protéines de claudine fait partie intégrante de la jonction serrée. La perte d’adhérence cellule-cellule est au cœur de la transformation cellulaire et de l’acquisition du potentiel métastatique; cependant, le rôle de la famille des protéines de claudine dans une série d’événements physiopathologiques, y compris le développement d’un carcinome humain, commence à peine à être compris. Plusieurs modèles de ko chez la souris claudine ont été générés et la diversité des phénotypes observés démontre clairement leur rôle important dans le maintien de l’intégrité des tissus dans divers organes et suggère que les claudines participent également à des contextes cellulaires autres que les jonctions serrées. Les mécanismes de régulation de la claudine et leurs rôles exacts dans la physiologie normale et la maladie sont en cours d’élucidation, mais beaucoup reste à faire. Dans cette revue, nous avons discuté du cadre conceptuel concernant les claudines et de leur implication potentielle dans le cancer. Nous prévoyons que les prochaines années connaîtront probablement un boom dans notre compréhension du rôle potentiel des claudines dans la régulation de la tumorigenèse, ce qui pourrait, à son tour, fournir de nouvelles approches pour la thérapie ciblée.

1. Introduction

Les altérations génétiques de divers gènes responsables du maintien du phénotype épithélial normal sont apparues comme une cause majeure de la dérégulation de la physiologie épithéliale normale. cependant, il est bien établi que les mutations génétiques sont corrélées à divers stimuli environnementaux. En outre, l’exposition directe à divers agents cancérigènes environnementaux est considérée comme l’une des sources les plus plausibles d’induction de néoplasie. En général, le corps des mammifères est très sélectif dans son comportement d’absorption qui est régulé par la taille ainsi que la charge des molécules auxquelles le corps est exposé. Les jonctions serrées, l’adhérence cellule-cellule la plus apicale, en raison de leur localisation cellulaire sont responsables de cette sélection et toute dérégulation qualitative ou quantitative des caractéristiques de la TJ pourrait potentiellement modifier l’équilibre normal maintenu, entraînant une physiologie cellulaire anormale. En outre, la régulation normale de l’activation du récepteur du facteur de croissance due à la distribution différentielle du récepteur et des ligands respectifs peut être compromise en raison de jonctions serrées irrégulières. Il a été démontré que la perturbation de la fonction de barrière de jonction serrée et les modifications des propriétés de perméabilité étaient associées à un certain nombre de conditions pathologiques telles que des troubles rénaux, une maladie inflammatoire de l’intestin, un œdème pulmonaire, une diarrhée et un ictère. Des interactions cellule-cellule et cellule-matrice extracellulaire appropriées sont essentielles au fonctionnement normal d’une cellule épithéliale et il est connu que diverses protéines d’adhésion cellulaire telles que l’E-cadhérine, la -caténine ou la 1-inétgrine remplissent des fonctions différentes de leur fonction d’adhésion cellulaire normale en cas de perte d’adhérences cellule-cellule ou cellule-ECM normales. Une hypothèse similaire pourrait être postulée pour les protéines formant les jonctions serrées, qui pourraient probablement jouer un rôle central dans le processus néoplasique via le couplage du milieu extracellulaire aux voies de signalisation intracellulaires et au cytosquelette. À cet égard, ZO-1, une protéine à jonction serrée, se lie au facteur de transcription ZONAB de la boîte Y qui a été montré pour augmenter la prolifération cellulaire et diminuer la différenciation. Récemment, il a été démontré que la Symplekine, un autre facteur de transcription, augmentait la tumorigénicité des cellules cancéreuses du côlon grâce à la régulation à la hausse de la claudine-2 et du ZONAB. Il est important de noter que ZO-1 et ZONAB sont localisés à la jonction étroite dans les cellules épithéliales différenciées et polarisées tout en se transférant vers le cytoplasme / noyau cellulaire dans les cellules prolifératives ou dédifférenciées. Dans cet article, nous résumerons les connaissances actuelles concernant le rôle de la jonction étroite en mettant l’accent sur la famille de protéines de claudine dans le cancer et l’association de cause à effet potentielle entre l’expression de membres spécifiques de la famille de claudine avec la croissance et la progression tumorales.

2. Jonction serrée et Tumorigenèse

Les jonctions serrées (TJs) sont les jonctions intercellulaires les plus apicales des cellules épithéliales et endothéliales. Les deux principales fonctions définies pour les jonctions serrées sont la régulation de la perméabilité paracellulaire par sa fonction barrière et le maintien de la polarité cellulaire par la fonction clôture. Ces considérations de polarité, de compartimentation et de fonction barrière sont à la base d’un développement fascinant de la biomédecine. La fonction de clôture de jonction serrée aide à maintenir la polarité cellulaire, empêchant ainsi le mélange des molécules dans la membrane apicale avec celles de la membrane latérale. Il y a certains moments dans n’importe quel domaine de la recherche scientifique où l’on peut assister à un nouveau concept qui prend forme et gagne en acceptation. L’implication de la dégradation de la barrière épithéliale dans le développement de la néoplasie épithéliale est un concept qui gagne actuellement en acceptation et en importance, bien qu’il soit important de mentionner que les “racines” de ce concept remontent à de nombreuses années. La fonction de jonction étroite qui est profondément impliquée dans la biologie des cellules cancéreuses est la perméabilité paracellulaire épithéliale et la perte de polarité cellulaire.

Le concept de dégradation de la barrière épithéliale implique les trois éléments interdépendants qui sont pris en compte dans la croissance et le développement néoplasiques: (i) en raison de la polarité cellulaire, les récepteurs des facteurs de croissance fonctionnels sont normalement situés sur la surface cellulaire latérale basale faisant face au liquide interstitiel et à la circulation sanguine; (ii) les protéines des facteurs de croissance (les ligands de ces récepteurs) sont fréquemment compartimentées à des concentrations très élevées dans les fluides luminaux dans les tissus épithéliaux; et (iii) au début du processus de néoplasie, des “distorsions” se produisent dans les TJ de sorte que des solutés relativement importants peuvent traverser des barrières épithéliales qui limitent normalement leur mouvement, un phénomène que l’on pourrait appeler “fuite lésionnelle.”Par exemple, dans le cancer colorectal, l’expression de la claudine-2 qui a été corrélée avec la perméabilité épithéliale augmente tandis que l’expression de la claudine-1 ou 7 qui sont corrélées avec une augmentation du TER est mal localisée ou diminue. Ainsi, le concept a développé que la perturbation de la TJ dans le tissu néoplasique prémaligné peut augmenter la probabilité qu’il se transforme en un carcinome franc en raison de la stimulation continue de la division cellulaire des cellules initiées (prémalignées) qui suit la dégradation de la barrière naturelle entre les facteurs de croissance et leurs récepteurs.

Des études ont montré que les jonctions serrées épithéliales sont des structures dynamiques et sont sujettes à une modulation lors du remodelage des tissus épithéliaux, de la réparation des plaies, de l’inflammation et de la transformation en tumeurs. L’association de la fonction TJ anormale et du développement de tumeurs épithéliales a été suggérée par des études antérieures montrant des altérations des structures TJ des cancers épithéliaux. Des études in vitro utilisant des lignées de cellules épithéliales ont démontré que des monocouches peuvent être transformées en structures multicouches de type polype par des oncogènes, tels que K-ras, ou par des promoteurs tumoraux d’ester de phorbol. La multicouche épithéliale a été associée à une augmentation de la perméabilité à la TJ, à l’activation de la protéine kinase C et à la phosphorylation des protéines TJ.

3. Claudins: Les protéines intégrales à jonction serrée

Les jonctions serrées sont des entités cellulaires complexes et ont toujours été sous-étudiées notamment en raison du manque de connaissance précise des protéines qui les constituent et également en raison des difficultés liées à l’établissement de modèles in vivo ou in vitro pour déterminer les véritables caractéristiques fonctionnelles associées à ces protéines. Bien que plusieurs protéines ayant diverses fonctions biologiques, y compris des suppresseurs de tumeurs tels que l’APC, le PTEN ou des protéines de polarité cellulaire telles que Par-3, l’aPKC, soient localisées à l’emplacement de la jonction étroite, ce n’est qu’à la fin des années 1980 que des études biochimiques et d’immunolocalisation ont identifié la protéine de 225 kDa zonula occludens-1 (Z0-1) comme le premier polypeptide exclusivement associé à la TJ. ZO-2 et ZO-3, qui sont fortement apparentés à ZO-1, ont été identifiés plus tard. Cependant, des études de manipulation génétique ont suggéré que la famille ZO des protéines, bien qu’associée à la TJ, ne sont pas les protéines intégrales de la TJ. L’immunolocalisation par microscopie optique et électronique a également révélé que les trois ZOs connus (ZO-1, ZO-2 et ZO-3) sont situés exclusivement à la surface cytoplasmique de TJs à proximité immédiate de la membrane plasmique et non dans la membrane plasmique. Depuis lors, un certain nombre de protéines membranaires intégrales associées à la TJ ont été identifiées au cours des dernières années, notamment l’occludine, la molécule d’adhésion jonctionnelle (JAM) et la famille de protéines claudine, qui comprend au moins 24 membres (Figure 1). Les CONFITURES sont des molécules transmembranaires à une portée de type immunoglobuline (Ig) et une adhésion indépendante de la médiation. Ils sont concentrés au niveau de la TJs ainsi qu’au niveau de l’AJs, non seulement dans les cellules épithéliales et endothéliales polarisées, mais également dans les cellules hématopoïétiques de toutes les lignées. Ces protéines peuvent former des homodimères ou des hétérodimères pour produire des brins appariés entre des cellules adjacentes, déterminant ainsi les propriétés de perméabilité caractéristiques de différents tissus épithéliaux. L’occludine à quatre domaines transmembranaires a été identifiée comme la première protéine membranaire intégrale spécifique de la TJ. Cependant, les cellules endodermes viscérales déficientes en occludine portaient encore un réseau bien développé de brins de TJ, ce qui indique l’existence de protéines membranaires intégrales spécifiques de TJ non encore identifiées.

Figure 1

Présentation schématique de l’emplacement de jonction étroite entre les cellules épithéliales et le transport paracellulaire. La partie inférieure représente les brins de jonction serrés et l’interaction de leurs composants principaux.

En utilisant la même fraction hépatique utilisée pour identifier l’occludine, et au moyen d’un gradient de pas de saccharose, une seule bande de 22 kDa a été découverte comme nouvelle protéine intégrale TJ. Le séquençage peptidique a révélé deux protéines dans cette bande qui ont ensuite été nommées claudine 1 et 2. Le nom claudin dérive du mot latin “claudere” qui signifie fermer. Maintenant, le résultat de multiples études depuis la découverte initiale de la claudine-1 et -2, a établi que la famille de protéines de la claudine sont les principales protéines membranaires intégrales formant l’épine dorsale des jonctions serrées. La famille de la claudine se compose de 24 protéines transmembranaires connues présentant des schémas de distribution distincts spécifiques aux tissus et au développement. Ils sont détectés à la fois dans les cellules épithéliales et endothéliales et forment un complexe avec occludine et / ou confitures. Les claudines codent des protéines de 20 à 27 kDa avec quatre domaines transmembranaires, deux boucles extracellulaires où la première est significativement plus longue que la seconde et une queue intracellulaire carboxylique courte (Figure 2). Les derniers acides aminés de cette queue sont très conservés au sein de la famille et constituent des motifs de liaison PDZ : claudines 1-9 et 17 S/TYV, claudines 10 et 15 AYV, claudin 11 AHV, claudin 12 HTT, claudin 13 LDV, claudines 14, 18 et 20 DYV, claudin 16 TRV et claudin 19 DRV. Par ces motifs, les claudines sont liées aux TJ PDZ contenant les protéines ZO-1, ZO-2, ZO-3, PATJ et MUPP1. Un certain nombre d’autres protéines cytosoliques et nucléaires, dont les protéines régulatrices Rab3b, Rab13, des suppresseurs de tumeurs comme le PTEN, des facteurs de transcription comme ZONAB et HuASH1, ont également interagi directement ou indirectement avec le complexe de jonction serrée. Ces interactions suggèrent que les jonctions serrées, en plus d’agir comme barrières au flux paracellulaire de solutés, peuvent jouer un rôle important dans la régulation d’autres fonctions cellulaires, telles que la prolifération et la suppression des tumeurs. Par exemple, une mutation de CLDN14 entraîne une surdité récessive non syndromique et le gène CLDN16 muté a été associé à une hypomagnésémie héréditaire. Des souris dépourvues de claudin11 (également connue sous le nom de protéine d’occludine de Sertoli) ont démontré l’absence de brins de TJ dans les feuilles de myéline des oligodendrocytes et des cellules de Sertoli dans les testicules. Ils montrent une stérilité masculine ainsi que des taux de conduction axonale retardés dans le système nerveux central. Cependant, les détails émergents d’un boom d’études liées aux claudines dans le cancer ont impliqué les membres de la famille claudine dans un large éventail de cancers humains et d’une manière spécifique aux tissus.

Figure 2

Représentation schématique de la structure des claudins. Les claudines sont des protéines transmembranaires de domaines 1 à 4 (TMD-1, TMD-2, TMD-3 et TMD-4) et les boucles extracellulaires représentent une cible prometteuse pour le traitement. La borne -COOH des claudins contient un domaine de liaison PDZ qui subit une modification posttranscriptionnelle importante pour la transduction du signal.

4. Claudines et Cancer

Depuis leur découverte, la littérature concernant le statut des claudines dans divers cancers est en constante expansion, et contrairement à la pensée générale selon laquelle l’expression des claudines diminuerait lors de la tumorigenèse à mesure que les jonctions serrées sont perdues lors de la transformation cellulaire, l’expression des claudines semble changer d’une manière spécifique aux tissus. Tan et coll. ont montré que l’expression et la distribution de la claudine-1 sont associées au statut de dissociation cellulaire dans les cellules cancéreuses du pancréas par l’activation de la protéine kinase 2 activée par un mitogène. En revanche, la claudine-7 s’est avérée diminuée dans les carcinomes canalaires invasifs, le cancer de la tête et du cou et le cancer du sein métastatique. D’autre part, la claudine-3 et -4 sont fréquemment élevées dans divers cancers, y compris l’adénocarcinome canalaire pancréatique, le cancer de la prostate, de l’utérus, de l’ovaire et le cancer du sein, tandis que les carcinomes hépatocellulaires et rénaux exprimaient des taux plus faibles de claudines-4 et -5. Alors qu’une expression plus faible de claudine-2 a également été observée dans les carcinomes du sein et de la prostate, les expressions de claudine-1 et de claudine-7 indétectables dans l’épithélium squameux cervical normal ont augmenté dans la néoplasie cervicale. Curieusement, des études récentes ont montré que l’expression de certaines claudines, en particulier la claudine-1 et la claudine-4, augmente au cours de la métastase et que l’inhibition génétique de leur expression a un effet profond sur les capacités métastatiques des cellules cancéreuses, bien que de manière spécifique aux tissus. Dans le tableau 1, nous avons résumé l’état de l’expression des membres de la famille claudine dans différents types de cancer. Intuitivement, le mécanisme par lequel une diminution de l’expression de la claudine pourrait conduire à la fonction TJ compromise et, par conséquent, à la néoplasie est facile à comprendre, mais la façon dont une augmentation de l’expression de la claudine contribue à la progression néoplasique, comme décrit ici et par d’autres, est moins claire. Un mécanisme plausible est que la régulation à la hausse ou l’expression tissulaire aberrante de certaines claudines peut contribuer à la néoplasie en modifiant directement la structure et la fonction de la TJ. En outre, il est postulé que les claudines peuvent également affecter les voies de signalisation cellulaire. Les protéines de claudine sont probablement impliquées dans les voies de signalisation via des domaines de liaison à ZO-1 à leur terminus carboxylique. Les protéines d’adhésion cellule-cellule sont connues pour jouer un rôle important dans la transformation cellulaire lorsqu’elles sont déplacées de leur localisation membranaire normale et pourraient servir de molécule oncogène. Les molécules les mieux étudiées sont – la caténine, qui bien que servant de molécules d’adhésion cellule-cellule lorsqu’elle est exprimée dans sa localisation cellulaire normale, – la caténine devient oncogène. Une hétérogénéité fonctionnelle similaire pourrait être postulée pour les claudines, mais d’autres études sont nécessaires pour étayer une telle notion.

À cet égard, nous avons récemment démontré la signification biologique de l’expression altérée de la claudine-1 dans les cellules cancéreuses du côlon. Une augmentation de l’expression de claudine-1 a été observée dans des échantillons de carcinome du côlon primaire et de métastases humaines et dans les lignées cellulaires dérivées de tumeurs primaires et métastatiques par rapport à leurs homologues normaux. Une découverte importante de notre étude a été la localisation nucléaire de la claudine-1 dans un sous-ensemble important d’échantillons de cancer du côlon, en particulier parmi le sous-ensemble des lésions métastatiques hépatiques. La localisation nucléaire de plusieurs protéines de jonction cellulaire (-caténine, ZO-1, ZO-2) est connue pour être corrélée à la transformation oncogène et à la prolifération cellulaire. Comme mentionné ci-dessus, la -caténine joue un double rôle bien caractérisé dans l’adhésion cellulaire (membrane localisée) et dans la transduction du signal (cytoplasmique et nucléaire) conduisant à la transformation des cellules épithéliales. De plus, les mutants de la protéine TJ ZO-1 qui ne se localisent plus au niveau de la membrane plasmique induisent une transition épithéliale-mésenchymateuse (EMT) spectaculaire des cellules rénales canines I de Madin-Darby. De même, les manipulations génétiques de l’expression de la claudine-1 dans les lignées cellulaires du cancer du côlon ont induit des changements dans le phénotype cellulaire, avec des changements structurels et fonctionnels dans les marqueurs de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) et ont eu des effets significatifs sur la croissance des tumeurs xénogreffées et des métastases chez les souris athymiques. Notamment, la régulation de l’expression de l’E-cadhérine et de la signalisation de la caténine/Tcf est apparue comme l’un des mécanismes potentiels sous-jacents aux changements dépendants de la claudine-1 et suggérait ainsi une interaction complexe entre différentes molécules d’adhésion cellule–cellule. Il y a des preuves accumulées que la régulation de l’expression génique des protéines à jonction serrée par la voie de signalisation Wnt fait partie d’un mécanisme essentiel à la différenciation des cellules épithéliales, qui est déséquilibré dans la transformation oncogène. De plus, la transduction du signal dépendant du Wnt peut être un moyen d’influencer la fonction barrière qui est essentiellement déterminée par les jonctions étanches épithéliales. Au cours des dernières années, un certain nombre de composants trouvés dans des complexes jonctionnels de cellules épithéliales polarisées ont des fonctions de signalisation impliquées dans la croissance et la différenciation cellulaires. L’activation de la voie Wnt conduit à la stabilisation de la -caténine, qui se transfère ensuite dans le noyau cellulaire et régule l’expression génique en association avec la famille de facteurs de transcription du facteur activateur lymphoïde (LEF) / facteur de cellules T (TCF). LEF / TCF sont des effecteurs nucléaires de la voie de signalisation Wingless (Wg) / Wnt, qui est impliquée dans la régulation du devenir, de la différenciation et de la polarisation des cellules. Les mutations du gène de la protéine suppresseur de tumeur de polypose adénomateuse coli (APC) stabilisent la caténine et sont censées être des événements cruciaux dans la transformation oncogène des cellules épithéliales intestinales, qui peuvent se développer en adénomes et carcinomes. L’expression de membres spécifiques de la famille claudine peut être régulée par la voie de signalisation Wnt. La claudine-1 et la claudine-2 sont des gènes cibles régulés par la signalisation de la -caténine. Non seulement l’expression de la claudine-1 a diminué de manière significative en réponse à la réduction de la caténine intracellulaire par le transfert par adénovirus d’APC de type sauvage dans les cellules cancéreuses du côlon déficientes en APC, mais il a également été confirmé que deux éléments de liaison présumés au Tcf4 dans la région 5 ‘ flanquant la claudine-1 étaient responsables de l’activation de sa transcription. En outre, les effecteurs nucléaires de la voie de signalisation Wnt se lient directement à la région promotrice de la claudine-2 et améliorent ainsi l’activité promotrice de la claudine-2. Ils ont également démontré une diaphonie entre la voie de signalisation Wnt et l’activation transcriptionnelle liée au Cdx en ce qui concerne l’expression génique médiée par le promoteur de la claudine-2. Ceci suggère que la signalisation Wnt régule directement le promoteur de la claudine-2 via le complexe LEF-1 /-caténine et améliore indirectement l’expression du gène de la claudine-2 par l’activation de la transcription de Cdx1. Fait important, l’expression génique d’un autre composant du complexe de jonction serrée, ZO-1, a été supprimée après l’expression transitoire de la-caténine dans des lignées de cellules cancéreuses du côlon humain avec une faible caténine endogène, ce qui est suggéré pour contribuer à une perte de polarisation épithéliale dans les cellules néoplasiques. De plus, une mutation du gène APC (donc activation de la caténine et translocation nucléaire) est présente dans la majorité des carcinomes colorectaux humains. Il est également intéressant de noter que les cellules cancéreuses du côlon qui ont exprimé la claudine-1 (HT29, SW480 et SW620) portent toutes des mutations dans l’APC et ont activé la signalisation caténine / Tcf. En revanche, les cellules RIE et HCT116 expriment un APC de type sauvage, et aucune des lignées cellulaires n’exprime des niveaux détectables de claudine-1, et ont donc indiqué que la protéine APC peut réguler l’expression de la claudine-1 de manière dépendante / indépendante de la caténine / du Tcf. Une dépendance similaire de l’expression de la claudine-1 dans les cellules cancéreuses du côlon à la signalisation de l’APC et de la caténine a également été démontrée par d’autres. La métastase est un phénomène complexe qui nécessite un certain nombre d’étapes spécifiques telles que la diminution de l’adhérence, l’augmentation de la motilité et de l’invasion, la protéolyse et la résistance à l’apoptose. L’expression des claudines augmente la migration / motilité comme le montrent les essais de chambre de Boyden et de cicatrisation des plaies. Claudin-5 favorise le traitement de pro-MMP-2 par MT1-MMP. L’expression de claudin-5 a non seulement remplacé TIMP-2 dans l’activation de pro-MMP-2 par MT1-MMP, mais a également favorisé l’activation de pro-MMP-2 médiée par tous les mutants MT-MMPs et MT1-MMP dépourvus du domaine transmembranaire (DeltaMT1-MMP). Une stimulation de l’activation PROMP-2 médiée par le MT-MMP est également rapportée avec d’autres membres de la famille claudine, y compris claudine-1, -2 et -3. Les substitutions ou délétions d’acides aminés dans l’ectodomaine de la claudine-1 ont aboli cet effet stimulant et l’interaction directe de la claudine-1 avec la MT1-MMP et la MMP-2 a été démontrée par immunoprécipitation. La MT1-MMP a été colocalisée avec la claudine-1 non seulement aux frontières cellule-cellule, mais également à d’autres parties de la cellule. Il semble donc que l’interaction de la MMP avec les claudines puisse jouer un rôle important dans la tumorigenèse, l’invasion et les métastases médiées par l’expression de la claudine. Dans nos études, nous avons observé que la surexpression de la claudine-1 dans les cellules cancéreuses du côlon augmentait l’activité de la MMP-2 et de la MMP-9, tandis que l’inhibition de la claudine-1 entraînait une diminution significative de l’activité de la MMP-9. De même, la surexpression de la claudine-3 ou 4 dans les cellules épithéliales ovariennes a augmenté l’activité de la métalloprotéinase matricielle-2 (MMP-2).

L’expression et les fonctions de la claudine sont régulées à plusieurs niveaux et par divers mécanismes. La délocalisation des claudines de la membrane semble être fréquente parmi les cellules transformées. L’activation constitutive du Ras ou de la ou des voies de signalisation médiées par le Ras est l’une des étapes initiales de la tumorigenèse qui est associée de manière causale à la transformation néoplasique. Dans les cellules MDCK surexprimant Ha-Ras, les protéines de jonction serrée claudine-1, occlusive, et ZO-1 étaient absentes des sites de contact cellule-cellule mais étaient présentes dans le cytoplasme. L’inhibition de l’activité MEK1 a recruté les trois protéines dans la membrane cellulaire, ce qui a conduit à une restauration de la fonction de barrière de jonction serrée dans les cellules MDCK. Cependant, dans une autre étude utilisant des cellules cancéreuses du sein, l’inhibition de MEK1 n’a pas affecté les taux d’ARNm ou de protéines de claudine-1, d’occludine et / ou de ZO-1, ni modifié la distribution cytoplasmique subcellulaire de claudine-1 pour qu’elle soit plus spécifique à la membrane. De plus, des études ont impliqué la protéine kinase C dans la régulation de la TJs par stimulation d’ester de phorbol. En outre, une régulation dépendante de la PKA du TJs a été récemment démontrée. La claudine-3 et -4 peuvent être phosphorylées dans les cellules cancéreuses de l’ovaire par la PKA, une kinase fréquemment activée dans le cancer de l’ovaire (Figure 3). De plus, la modulation de la signalisation MAP Kinase spécifiquement ERK 1/2 et P-P38 ainsi que la kinase PI-3 ont un effet profond sur l’étanchéité de la jonction et l’expression de la claudine. De même, la protéine kinase 4 déficiente en lysine (WNK4) peut phosphoryler plusieurs claudines et augmenter la perméabilité paracellulaire. La plupart des protéines de claudine ont des sites de phosphorylation de sérine et / ou de thréonine putatifs dans leurs domaines carboxy-terminaux cytoplasmiques. Les conséquences de la modulation différentielle provoquée par ces kinases sur ces claudines restent à déterminer mais peuvent contribuer à la tumorigenèse ovarienne.

Figure 3

Représentation schématique de multiples mécanismes impliqués dans la régulation de l’expression et de la fonction des claudines. Les lignes brisées indiquent les voies indirectes et les lignes continues représentent les voies directes. Abréviations : HDAC-Histone désacétylase; MAPKs – protéines kinases activées par les mitogènes; Facteur de transcription 3 lié à RUNX3—Runt; FOXO1 – Boîte de fourche O-1; PAR3 / PAR6 – Partitionnement défectueux; PI3K-Phosphoinositide 3-kinases; NF-κ B – facteur nucléaire kappa – amplificateur de chaîne légère des cellules B activées.

Les récepteurs de facteurs de croissance qui sont importants dans la régulation de la prolifération et de la survie des cellules, y compris les récepteurs EGF, HGF et IGF, régulent l’expression de la claudine et la distribution cellulaire, mais encore une fois de manière spécifique aux cellules / tissus. De plus, des études récentes liées à l’inflammation intestinale ont suggéré des rôles des cytokines, notamment le TNF-, l’INF-, l’IL-13, dans la régulation de l’expression des claudines.

Le recyclage endocytaire des protéines de claudine est également un mécanisme potentiel de régulation de la claudine, et la palmitoylation de ces protéines influence également la stabilité de la protéine de claudine. Au niveau transcriptionnel, des facteurs de transcription tels que Snail, Cdx-2, HNF- et GATA-4 peuvent se lier aux régions promotrices de divers gènes de claudine et affecter leur expression. De plus, nous avons montré que les transcriptions de claudine-1 du côlon sont régulées par Smad-4, un suppresseur de tumeur connu ainsi que par des inhibiteurs de HDAC et supportent ainsi une régulation complexe à plusieurs niveaux.

5. Conclusion

Indépendamment de la source diverse de croissance du cancer et / ou de l’hétérogénéité parmi les patients cancéreux concernant le cancer provenant de la même source tissulaire, il est bien admis que la Transition épithéliale à mésenchymateuse (EMT) est un événement cellulaire central à l’initiation et à la progression de la tumorigenèse. Cela soulève la question: qu’ont en commun ces divers cancers? Fait important, la majorité des décès liés au cancer résultent de cancers d’origine épithéliale et comprennent des cancers du côlon, de la prostate, de la vessie, du poumon, de l’œsophage, du sein, du pancréas, de l’ovaire et du foie. Bien que leurs propriétés différenciées varient, elles sont toutes composées principalement de cellules épithéliales qui partagent des caractéristiques de base similaires, notamment la polarité et la fonction barrière. Alors, la question se pose: qu’est-ce qui sous-tend les propriétés différentielles et / ou la réponse au traitement du cancer entre les cancers provenant de différents organes épithéliaux, quelles que soient les similitudes entre leurs unités de construction de base et leurs propriétés? L’adhésion cellule-cellule s’affaiblit ou est perdue au cours du processus d’EMT ou de la dédifférenciation des cellules épithéliales. Un rôle critique de l’E-cadhérine, constituant principal de la jonction adherens, dans la régulation de l’EMT est connu, mais il n’aide pas à comprendre la diversité /hétérogénéité parmi les cancers d’origine épithéliale. Il est important de noter que les claudines sont exprimées dans les cellules épithéliales et de manière spécifique aux tissus et que les changements parmi les membres de la famille des claudines dans le cancer suivent un schéma spécifique aux tissus et parfois contrasté. Ainsi, la famille de protéines de claudine peut tenir le signal potentiel de l’hétérogénéité parmi les tumeurs d’origine épithéliale et au-delà d’être des marqueurs utiles peut également aider à fournir des opportunités thérapeutiques adaptées à un type de cancer spécifique.

Remerciements

Ce document a été soutenu par les subventions des NIH CA119005, CA124977 (P. Dhawan) et les projets pilotes 5P50DK044757 et P30DK058406 (A. B. Singh).