Fibrose pulmonaire combinée et emphysème: mauvais et laid tout de même?

L’emphysème est très répandu chez les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) et de maladie pulmonaire interstitielle (ILD) associée à la polyarthrite rhumatoïde, conditions liées au tabagisme. La combinaison de fibrose pulmonaire et d’emphysème (CPFE) a été suggérée comme un syndrome, basé sur des caractéristiques cliniques, radiologiques, fonctionnelles et des résultats distinctifs. En effet, les patients atteints de CPFE présentent de manière reproductible un profil fonctionnel distinct consistant en une préservation relative des volumes pulmonaires et une plus grande réduction de la capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO). Dans une étude pionnière, Wells et al. a montré que les patients atteints d’IPF et d’emphysème avaient des volumes pulmonaires plus élevés de 5 à 10% et une DLCO inférieure de ∼ 15% par rapport aux sujets atteints d’IPF seul, après ajustement de l’étendue de l’ILD.

L’individualisation de la CPFE en tant que syndrome a certainement une utilité clinique, y compris en ce qui concerne le diagnostic, le suivi de la progression de la maladie, la recherche clinique et le risque de complications. Par exemple, l’identification du nid d’abeilles sur l’imagerie thoracique est difficile, car la réticulation mélangée à de l’emphysème peut imiter le nid d’abeilles. Les tendances en série de la capacité vitale forcée, utilisée pour le suivi de la progression des IPF, sont moins fiables en CPFE, ce qui a des implications majeures pour le suivi de routine des IPF et pour la conception des essais. Jusqu’à la moitié des patients atteints de CPFE développent une hypertension pulmonaire précapillaire, avec un pronostic sombre, et beaucoup meurent également d’un cancer du poumon.

Il reste cependant une incertitude quant à savoir si la CPFE représente une entité distincte, en particulier parce qu’une pathogénie propre à la CPFE (en plus du facteur de risque du tabagisme partagé par les deux composantes) n’a pas encore été décrite et en raison de l’hétérogénéité des caractéristiques d’imagerie (figure 1). Il y a des preuves accumulées que l’emphysème et la fibrose partagent un certain nombre de voies moléculaires et cellulaires, et que des traits génétiques, y compris des télomères courts, peuvent prédisposer les fumeurs à développer à la fois l’emphysème et la fibrose. De plus, certaines caractéristiques semblent caractéristiques du syndrome et ne sont observées ni dans l’IPF ni dans l’emphysème seul, en particulier les gros kystes à parois épaisses. Cependant, cela n’est pas suffisant pour établir que le syndrome CPFE est une entité distincte, et le regroupement accidentel de l’emphysème et de la fibrose (deux affections liées au tabagisme) ne peut toujours pas être exclu.

Conceptuellement, une approche possible pour déterminer si le syndrome de CPFE peut être une condition distincte serait de démontrer que son résultat diffère de celui de la FIP seule. Cependant, la comparaison des résultats du CPFE à ceux du CIP s’est révélée très difficile, pour un certain nombre de raisons. Certaines séries de CPFE n’ont inclus que des patients atteints d’IPF et d’emphysème associé, tandis que d’autres ont plus largement inclus d’autres ILD fibrotiques avec un pronostic potentiellement meilleur (pneumonie interstitielle non spécifique fibrotique, pneumonie interstitielle desquamative, fibrose pulmonaire inclassable). À quelques exceptions près, la plupart des études n’ont pas quantifié l’étendue de la fibrose et ont donc comparé des groupes de patients présentant diverses sévérités de la maladie au départ. Le taux calculé de déclin fonctionnel de l’IPF et de la CPFE peut également avoir été affecté par un biais d’attrition, c’est-à-dire le calcul des changements moyens des paramètres fonctionnels uniquement chez les sujets ayant survécu, avec une sous-représentation au suivi des patients atteints de la maladie la plus rapidement évolutive. En raison de ces limites méthodologiques, les études jusqu’à présent n’ont pas été largement concluantes et discordantes, différentes études suggérant que le CPFE pourrait avoir un pronostic pire, similaire ou même meilleur que l’IPF seule. Une meilleure évaluation du pronostic de la CPFE et des facteurs prédictifs de mortalité dans cette population de patients est indispensable pour préparer les futurs essais.

Pour revenir sur cette question, Jacob et coll. ont mené une évaluation très minutieuse des caractéristiques d’imagerie dans une cohorte rétrospective de 272 patients consécutifs avec IPF de leur base de données. Ils ont quantifié l’étendue de l’emphysème et celle de l’ILD sur la tomodensitométrie haute résolution de base (HRCT), en utilisant à la fois une analyse visuelle à 5% près et une analyse informatique avec le logiciel CALIPER. Dans l’ensemble, 39% des patients présentaient un emphysème sous TRC, et comme prévu, ceux-ci avaient des volumes pulmonaires plus préservés que leurs homologues atteints de FIP seule.

Le principal résultat de cette étude importante était que la présence ou l’étendue de l’emphysème n’avait pas d’impact sur la survie après correction de la gravité initiale. L’étendue globale de la maladie sur HRCT (étendue totale de la fibrose et de l’emphysème) et la DLCO de base étaient toutes deux prédictives de la mortalité, reflétant la gravité globale de la destruction pulmonaire parenchymateuse, mais la présence d’emphysème n’était pas prédictive de la mortalité lors de l’ajustement pour la gravité globale de base.

Ce résultat important semble cependant contre-intuitif, car il signifie que les patients atteints de CPFE présenteraient le même risque de mortalité que ceux atteints de fibrose seule, malgré leur maladie supplémentaire (emphysème). Mais dans l’analyse multivariée, l’emphysème était indépendamment prédictif de la mortalité lors de l’ajustement pour l’étendue de l’ILD de base (au lieu d’ajuster pour la DLCO de base). Fait intéressant, l’étendue de l’emphysème est en corrélation négative avec l’étendue de l’ILD, reproduisant des études antérieures, peut-être parce que les patients consultent un médecin à un moment où la réserve pulmonaire est altérée et que la gravité de l’atteinte pulmonaire génère des symptômes, qu’ils soient liés à la fibrose, à l’emphysème ou à une combinaison des deux. Comme indiqué précédemment, les patients atteints de CPFE présentaient généralement une fibrose moins étendue au moment du diagnostic que ceux atteints de FIP. En d’autres termes, les patients atteints de CPFE ont eu un résultat tout aussi médiocre que ceux atteints de FIP seule, bien qu’ils aient généralement un degré de fibrose moindre, et les patients atteints de CPFE ont eu un résultat pire que ceux atteints de FIP seule pour une étendue similaire de ILD.

L’IPF ne semblait pas progresser à un rythme différent lorsque l’emphysème coexistait et que la gravité de la maladie pulmonaire ne différait pas beaucoup entre les sous-groupes après ajustement pour l’étendue globale de la maladie. Cependant, il faut faire preuve de prudence lors de l’interprétation de ce résultat, en attendant la confirmation dans d’autres cohortes. Dans toute étude, en particulier une étude rétrospective, aussi excellente soit-elle, les résultats sont limités par l’ensemble de données et la population de patients.

En effet, une limitation notable de l’étude de Jacob et al. est l’étendue relativement limitée de l’emphysème dans la population étudiée, et les conclusions auraient pu différer dans une population avec IPF et emphysème plus sévère. Pratiquement aucun patient n’avait de défaut ventilatoire obstructif et seulement 11% (30 sur 272) des patients présentaient > une étendue d’emphysème de 15% sur HRCT (un seuil récemment rapporté sous forme abstraite, au-delà duquel l’emphysème influe sur le changement dans le temps dans les volumes pulmonaires). Cette faible proportion peut, au moins en partie, expliquer que l’implication du parenchyme pulmonaire dans l’emphysème ou la fibrose ait eu un impact apparemment comparable sur la mortalité globale, ce qui contredit quelque peu l’expérience des cliniciens et la littérature montrant des taux de progression de la maladie différents entre la fibrose et l’emphysème. Prenons des cas imaginaires comme exemple (trop simpliste). Il est difficilement concevable que le patient A avec une étendue d’ILD de 5% et une étendue d’emphysème de 25%, et le patient B avec une étendue d’ILD de 25% et un emphysème de 5% (patients comme ceux que nous voyons occasionnellement en clinique), présentent des conditions de taux de progression et de risque de mortalité similaires, même si leur étendue globale (cumulative) de la maladie est comparable; alors qu’il est plus facile de concevoir que le patient C avec 20% d’ILD et 0% d’emphysème, et le patient D avec 10% d’ILD et 10% d’emphysème (similaire aux patients inclus dans l’étude), peuvent avoir des résultats quelque peu comparables. Comme message à retenir, dans une population de patients présentant une étendue limitée d’emphysème, ceux atteints de CPFE ont le même pronostic que ceux atteints d’IPF, bien qu’ils aient généralement une fibrose moins étendue, et leur fibrose pourrait progresser à un rythme similaire à celui des sujets atteints d’IPF seul, mais les données ne sont pas aussi robustes chez les sujets présentant un emphysème plus étendu.

Une difficulté majeure dans l’étude du pronostic de la CPFE réside dans la façon de s’ajuster à la gravité de la maladie, ce qui affecte considérablement les résultats de l’étude. Jacob et coll. a choisi de s’ajuster à la gravité globale de la maladie pulmonaire, évaluée soit par DLCO de base, soit par l’étendue totale de la maladie au HRCT (calculée en additionnant l’étendue de l’emphysème et l’étendue de l’ILD). Un tel postulat implique quelque peu que la déficience fonctionnelle par emphysème est équivalente à la déficience fonctionnelle par fibrose, c’est-à-dire que toute forme de destruction parenchymateuse aboutit à des conséquences similaires, quel que soit le mécanisme. Avec cette approche, l’emphysème n’a pas eu d’impact sur le pronostic de la FIP au-delà des effets additifs de la fibrose et de l’emphysème. Cette méthode, cependant, ne permet pas d’évaluer si l’emphysème a un impact sur le résultat pour une étendue donnée de fibrose. En outre, l’ajustement de la DLCO en tant que substitut de la gravité de la maladie élimine d’autres différences entre les groupes en ce qui concerne le risque d’hypertension pulmonaire, car la DLCO prend déjà en compte la vasculopathie pulmonaire. Comme la DLCO est plus faible chez les sujets souffrant d’hypertension pulmonaire et chez ceux qui présentent un risque élevé de développer une hypertension pulmonaire, l’ajustement de la DLCO, par définition, rend impossible de montrer une différence dans le risque d’hypertension pulmonaire. Dans de futures études, il serait intéressant d’évaluer si, pour une étendue similaire de fibrose pulmonaire (méthode utilisée dans une étude précédente du même groupe), les patients atteints d’emphysème combiné présentent un risque accru de développer une hypertension pulmonaire à apparition nouvelle.

Il convient de noter que la quantification de l’étendue de l’ILD à l’aide de l’ÉTRIER était légèrement plus forte que les scores visuels de l’ILD lors de la prédiction de la mortalité, ce qui s’ajoute à des études récentes démontrant que les méthodes quantitatives automatisées ont un rôle potentiel pour prédire le pronostic dans l’IPF. Inversement, les scores visuels étaient clairement supérieurs à ceux de l’ÉTRIER pour la quantification de l’emphysème, peut-être parce que les lectures automatisées de l’emphysème destructeur étaient confondues par le nid d’abeilles. La quantification automatisée de HRCT n’est pas encore prête pour les heures de grande écoute pour les patients atteints de CPFE.

Fait intéressant, les auteurs ont également évalué si la distribution de l’emphysème par rapport à la localisation de la fibrose pulmonaire déterminait les effets fonctionnels de l’emphysème, une question de longue date qui nécessite une évaluation qualitative et quantitative minutieuse de l’imagerie. Ils ont constaté que l’emphysème isolé (c’est-à-dire éloigné de la fibrose) était associé indépendamment à une DLCO et à un coefficient de transfert inférieurs, mais n’avait aucun impact sur la capacité vitale forcée. En revanche, l’emphysème mélangé dans les zones de fibrose était associé à des volumes pulmonaires préservés, probablement par la fibrose maintenant les voies respiratoires distales ouvertes et empêchant leur effondrement. Par conséquent, des phénotypes d’emphysème distincts (figure 1) ont des impacts différents sur la fonction pulmonaire dans le CPFE, avec des effets opposés de l’emphysème sur les volumes pulmonaires et le transfert de gaz.

En conclusion, l’étude de Jacob et al. améliore considérablement notre compréhension du pronostic des patients atteints du syndrome de CPFE lié au tabagisme et de ses déterminants. Fait important, la fibrose pulmonaire peut progresser à des taux similaires chez les patients atteints d’IPF et ceux atteints d’emphysème IPF (CPFE), et est associée à un risque élevé de mortalité. Une conséquence importante pour le clinicien est que les patients atteints d’IPF et d’emphysème associé ont besoin d’un traitement, en particulier lorsque le comportement de la maladie correspond à une fibrose progressive. Les progrès réalisés dans ce domaine soulignent en outre qu’une définition internationale consensuelle est nécessaire pour la CPFE, condition préalable à la poursuite des études et des essais de traitement.