Frontières en médecine

Introduction

Le cancer du rectum est l’une des tumeurs malignes les plus courantes dans le monde (1). Selon le système de stadification du Comité mixte américain sur le cancer (AJCC), l’étendue anatomique de la tumeur primitive (stade T) est l’un des prédicteurs pronostiques les plus importants. Cependant, les patients présentant le même stade T du cancer rectal peuvent présenter des résultats cliniques considérablement différents.

Signalé pour la première fois en 1965, l’antigène carcinoembryonique (ACE) est une glycoprotéine de 180 à 200 kDa et fait partie de la superfamille des immunoglobulines (2). Le CEA est sécrété par une variété de tumeurs solides, dont 90% des cancers colorectaux (3). En tant que biomarqueur pronostique sérique le plus important et le plus fiable dans le cancer colorectal, des taux élevés d’ACE préopératoires sont associés à un pronostic pire du cancer colorectal (4-9).

Des études antérieures ont démontré que l’ACE était associée à l’adhésion des cellules cancéreuses et à l’immunité innée dans le cancer colorectal. De plus, il a également été rapporté que l’ACE facilitait la fixation des cellules cancéreuses colorectales aux sites de métastases et soutenait la progression tumorale (10-12).

Traditionnellement, la propagation à distance des cellules tumorales a été considérée comme un événement tardif, mais les résultats de plusieurs études antérieures ont indiqué que l’acquisition d’un potentiel métastatique pourrait se produire au tout début de la progression tumorale (13-16). Wo et coll. (17) ont rapporté qu’une très petite taille de tumeur impliquée dans la positivité des ganglions lymphatiques pouvait être un substitut à la biologie agressive. Nous soupçonnons alors que le cancer du rectum à un stade très précoce avec élévation de l’AEC sérique pourrait suggérer l’acquisition précoce d’un potentiel métastatique et prédire une très mauvaise survie du cancer du rectum.

Cependant, à notre connaissance, peu d’études ont été rapportées pour étudier l’association du stade T et des taux sériques d’ACE (C0 et C1) dans la détermination du pronostic du cancer du rectum. Par conséquent, nous menons cette vaste étude basée sur la population pour examiner si un stade T très précoce dans le contexte de l’élévation de l’ACE sérique peut être un substitut à une maladie biologiquement agressive et prédire une faible survie spécifique à une cause (CSS) du cancer rectal. Pour éliminer l’effet de la positivité des ganglions lymphatiques sur notre recherche, nous avons ensuite exclu les patients positifs aux ganglions et concentré l’analyse sur les patients de stade I–II.

Patients et méthodes

Sélection des patients dans la Base de données sur la surveillance, l’épidémiologie et les résultats finaux

En tant que source d’informations faisant autorité sur l’incidence et la survie du cancer aux États-Unis et source complète d’informations sur la population, y compris tous les nouveaux cas de cancer diagnostiqués dans les zones participantes à la Surveillance, à l’épidémiologie et aux résultats finaux (SEER), la base de données SEER englobe environ 28% de la population américaine. La base de données SEER ne contenait aucun identifiant et était accessible au public pour les chercheurs. SEER * Stat est un logiciel fourni par le programme SEER pour obtenir des informations sur les patients en utilisant un accès en ligne. Au début, la session de liste des cas du logiciel SEER* Stat (SEER * Stat 8.3.5) a été utilisée pour répertorier toutes les informations relatives au patient, et les patients diagnostiqués d’un cancer du rectum de stade I à II (nœud négatif) entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2015 ont été identifiés à partir de la base de données SEER (figure 1). Les patients atteints d’un cancer rectal ont été identifiés par les codes de site C199 et C209 de la CIM-O-3 et le code de comportement 3 (articles 522 et 523 de la NAACCR) (9). Nous avons choisi d’inclure ces années car les informations sur l’ACE sérique préopératoire ont été enregistrées à partir de 2004 et le suivi du SEER s’est terminé en 2015.

Ensuite, ceux qui ont reçu une radiothérapie néoadjuvante, une absence de confirmation histologique positive, avec une race inconnue, des histologies non adénocarcinomiques ou un suivi non actif ont été exclus de notre étude. Les patients présentant un taux sérique d’ACE préopératoire disponible ont été inclus dans notre étude et nous avons regroupé “positif / élevé” et “négatif / normal; dans les limites normales” comme C1 et C0 (informations sur le stade C). Les valeurs limites de l’ACE étaient de 2,5 ng/ml pour les non-fumeurs et de 5 ng/ml pour les fumeurs, respectivement. De plus, les variables clinicopathologiques des patients suivantes ont également été extraites de la base de données SEER: stade T, race, sexe, localisation de la tumeur, âge au moment du diagnostic, année du diagnostic, grade et histologie.

Analyse statistique

Dans la présente étude, le test du chi carré de Pearson a été utilisé pour comparer toutes les variables clinicopathologiques des patients extraites de la base de données SEER entre les taux sériques normaux et élevés de CEA préopératoire. Certains modèles multivariables de risque proportionnel de Cox ont été construits pour identifier des variables pronostiques indépendantes du cancer rectal dans nos analyses. Les courbes de survie ont été générées à l’aide de la méthode de Kaplan–Meier, et les différences entre les courbes ont été analysées par un test de rang log. Les principaux résultats d’intérêt dans la présente étude étaient le CSS et la survie globale (OS). Le CSS a été calculé à partir de la date du diagnostic jusqu’à la date de décès spécifique au cancer. Les décès attribués au cancer rectal ont été traités comme des événements, et les décès d’autres causes ont été traités comme des observations censurées à la date du décès. Pour déterminer s’il y avait une interaction significative entre le niveau sérique préopératoire de CEA et le stade T dans la prédiction de CSS, nous avons également défini une variable d’interaction (stade T et niveau sérique de CEA). P < 0,05 recto-verso a été considéré comme statistiquement significatif. Les analyses statistiques ont été principalement effectuées à l’aide de la version 22 du SPSS (IBM Corporation, Armonk, NY, USA).

Résultats

Caractéristiques du patient

Dans l’ensemble, 19 184 patients atteints d’un cancer du rectum de stade I à II ont été identifiés à partir de la base de données SEER entre le 1er janvier 2004 et le 31 décembre 2015 (Figure 1). Parmi ces patients, 13 007 (67,8%) patients ont été affectés au stade C0 et 6 177 (32,2%) patients ont été affectés au stade C1. Le système de stadification AJCC a suggéré que 6 077 patients étaient au stade T1, 4 783 patients au stade T2, 7 021 au stade T3 et 1 303 au stade T4. Au total, 2 560 patients (13,3%) sont décédés d’un cancer du rectum à la fin de la période de suivi. La période médiane de suivi de l’ensemble de la cohorte était de 44 mois (0 à 143 mois). Les caractéristiques initiales des patients sont résumées dans le tableau 1.

Risque accru de stade T1 par rapport aux Autres Stades T dans le contexte de l’élévation sérique de l’AEC

Il a été constaté que le stade C1 était plus susceptible d’être en corrélation avec un stade T plus élevé, une jonction noire, rectosigmoïde, un âge plus avancé, un grade plus élevé et un adénocarcinome mucineux / carcinome à cellules chevalières (tableau 1, P < 0,05). Comme le montre le tableau 2, la race, le sexe, l’emplacement de la tumeur, l’âge au moment du diagnostic, l’année du diagnostic, le grade, l’histologie, le stade T et le taux sérique d’ACE ont été inclus dans l’analyse multivariée de Cox. Lorsque l’analyse multivariée de Cox a été réalisée, nous avons convaincu les caractéristiques clinicopathologiques suivantes en tant que facteurs pronostiques indépendants du cancer rectal de stade I–II; ceux-ci comprenaient la race, le sexe, la localisation de la tumeur, l’âge au diagnostic, le grade tumoral, le stade T et le taux sérique de CEA, tandis que le risque entre T2, C0 et T1, C0 n’était pas une différence statistique (P = 0,925). Il a été montré que, dans le contexte de l’élévation de l’ACE sérique, le stade T1 présentait un risque inattendu plus élevé de mortalité spécifique au cancer rectal par rapport aux stades T2 et T3. Au stade T1 de la maladie, un taux élevé d’ACE sérique était associé à un risque accru de mortalité de 227,6 % par rapport au taux normal d’ACE sérique.

Les courbes de survie de Kaplan–Meier sont tracées dans les figures 2, 3. Le taux de CSS à 5 ans était de 92,2 % dans le T1C0, 75,2 % dans le T1C1, 93,1 % dans le T2C0, 86,7 % dans le T2C1, 84,6 % dans le T3C0, 76,3 % dans le T3C1, 62,9 % dans le T4C0 et 43,6 % dans le T4C1 (figure 2, P < 0,001). Par conséquent, T1C1 présentait un taux de CSS sur 5 ans similaire à T3C1 (75,2 contre 76,3 %, P = 0,238). De plus, la conclusion était encore plus prononcée dans OS. Le taux d’OS à 5 ans était de 78,6 % dans le T1C0, 48,3 % dans le T1C1, 77,1 % dans le T2C0, 62,3 % dans le T2C1, 68,5 % dans le T3C0, 54,5 % dans le T3C1, 45,3 % dans le T4C0 et 30,0 % dans le T4C1 (Figure 3, P < 0,001). T1C1 présentait un taux de CSS à 5 ans significativement plus faible que T3C1 (48,3 contre 54,5 %, P < 0,001).

Effet de l’élévation sérique préopératoire de l’ACE au stade T

La parcelle forestière a été dessinée pour montrer les rapports de risque (HRs) afin de comparer les CSS entre les groupes d’ACE normaux et élevés aux stades T respectifs (Figure 4). Par rapport au taux normal d’ACE sérique, au stade T2, un taux élevé d’ACE sérique était associé à un risque accru de mortalité spécifique au cancer rectal de 69,0%; au stade T3, un taux élevé d’ACE sérique était associé à un risque accru de mortalité spécifique au cancer rectal de 67,2% (HR = 1,672, IC à 95% = 1,486-1,882, P < 0,001); au stade T4, un taux élevé d’ACE sérique était associé à une augmentation de 81,3% risque de mortalité spécifique au cancer rectal (HR = 1,813, IC à 95% = 1,485-2,213, P < 0,001); en revanche, au stade T1, un taux élevé d’ACE sérique se présentait même jusqu’à 211.augmentation de 6% du risque de mortalité spécifique au cancer rectal (HR = 3,116, IC à 95% = 2,639-3,679, P < 0,001).

Discussion

Nous avons cherché à étudier l’association du stade T et des taux sériques de CEA dans la détermination du CSS du cancer du rectum. Nous avons émis l’hypothèse que le cancer du rectum avec un stade T très précoce (stade T1) et une élévation de la CEA sérique pourrait être un substitut biologique pour une maladie agressive, prédisant ainsi un mauvais résultat oncologique. Avec ~ 20 000 patients diagnostiqués d’un cancer du rectum de stade I-II inclus dans notre étude.

Dans cette étude, il a été constaté que l’élévation du CEA sérique était plus susceptible d’être corrélée avec un stade T plus élevé, une jonction rectosigmoïde noire, un âge plus avancé et un adénocarcinome/ carcinome à cellules chevron mucineux de grade supérieur. Les analyses de survie de Kaplan-Meier ont montré que, dans le contexte de l’élévation sérique du CEA, le taux de CSS à 5 ans du stade T1 était de 75,2%, ce qui n’a pas permis d’obtenir de différence statistique par rapport au stade T3 (76,3%). En ce qui concerne la survie globale, le taux d’OS à 5 ans du stade T1 avec élévation sérique préopératoire de l’ACE (48,3%) était encore inférieur au stade T3 impliqué dans l’élévation de l’ACE (54,5%) et n’a pas atteint de différence statistique par rapport au stade T4 (45.3%), ce qui signifie qu’un taux sérique préopératoire élevé d’ACE pourrait identifier un sous-groupe de cancers rectaux de stade T1 présentant un CSS similaire par rapport à certaines maladies de stade T3 et un OS similaire par rapport à certaines maladies de stade T4.

Après ajustement des facteurs pronostiques connus du cancer du rectum (race, sexe, localisation de la tumeur, âge au diagnostic, année du diagnostic, grade et histologie), la variable d’interaction (stade T et taux sérique d’ACE) que nous avons définie s’est avérée être un facteur pronostique indépendant du cancer du rectum. L’analyse multivariée de Cox a montré que, dans le contexte de l’élévation de l’ACE sérique, le stade T1 présentait un risque inattendu plus élevé de mortalité spécifique au cancer rectal par rapport aux stades T2 et T3. Au stade T1 de la maladie, un taux élevé d’ACE sérique était associé à un risque accru de mortalité de 227,6 % par rapport au taux normal d’ACE sérique. De plus, la race, le sexe, l’emplacement de la tumeur, l’âge au moment du diagnostic et le grade de la tumeur ont également été identifiés comme des facteurs pronostiques indépendants du cancer rectal de stade I–II. En dehors de la T1, il a été constaté que l’élévation sérique préopératoire de l’ACE présentait des risques de mortalité spécifique au cancer rectal d’environ 75% au stade T respectif, mais le nombre a considérablement augmenté pour atteindre 211,6% au stade T1.

En 2000, le Groupe de travail colorectal de l’AJCC a proposé l’inclusion du taux sérique de CEA (stade C) dans le système de stadification TNM classique de l’AJCC du cancer colorectal (18). De plus, l’American Society of Clinical Oncology et le Groupe européen sur les marqueurs tumoraux ont tous deux soutenu l’inclusion du taux sérique préopératoire de CEA comme outil pronostique dans le cancer colorectal (19-21).

Plusieurs recherches antérieures ont rapporté que le taux sérique d’ACE jouait un rôle pronostique important dans le cancer du côlon (4-7, 22-26). En 2011, Thirunavukarasu et coll. (25) ont rapporté que le taux sérique d’ACE préopératoire était un biomarqueur pronostique indépendant du cancer du côlon, et que le pronostic était pire chez les patients atteints d’ACE élevée avec un stade inférieur par rapport aux patients atteints d’ACE faible avec un stade supérieur. Dans cette étude, une CEA élevée a même été jugée aussi forte que la positivité des nœuds pour prédire les mauvais résultats oncologiques du cancer du côlon.

Pourtant, peu d’études se concentrent sur l’élucidation du rôle pronostique du taux sérique d’ACE dans le cancer du rectum. En 2016, en utilisant également la base de données SEER, Tarantino et al. (9, 27) ont mené les deux grandes enquêtes basées sur la population, qui ont fourni des preuves convaincantes selon lesquelles un niveau élevé de CEA sérique préopératoire était un puissant prédicteur d’une survie globale et spécifique au cancer dans le cancer rectal. En 2018, Liu et coll. (8) a démontré que l’ACE sérique préopératoire était un facteur pronostique indépendant du cancer du rectum, et qu’un taux d’ACE sérique élevé présentait une survie manifestement moins bonne que le taux d’ACE sérique normal aux stades I à IV. Cependant, les deux seules études précédentes axées sur l’étude du rôle pronostique du taux d’ACE sérique préopératoire n’ont pas examiné l’association du niveau d’ACE et du stade T dans la prédiction des résultats tumoraux du cancer du rectum.

Bien que les études conventionnelles montrent que le cancer acquiert le potentiel métastatique étape par étape à mesure qu’il atteint une taille importante (28), certaines études antérieures ont cependant indiqué que l’acquisition du potentiel métastatique pouvait se produire très tôt dans la progression tumorale. Une recherche antérieure a démontré la survie extrêmement médiocre d’une tumeur de très petite taille lorsqu’elle est impliquée dans la positivité des ganglions lymphatiques (17). De plus, les résultats de nos recherches montrent que l’élévation du taux sérique préopératoire de CEA au stade très précoce (stade T1) du cancer du rectum est associée à de très mauvais OS et CSS et peut être un substitut de la biologie agressive. Nous pensons que l’atteinte des ganglions lymphatiques et l’élévation du CEA sérique sont considérées comme l’acquisition d’une capacité métastatique. Notre étude, combinée à celle de Wo et al. soutenir systématiquement l’idée susmentionnée selon laquelle l’acquisition d’un potentiel métastatique pourrait se produire très tôt dans la progression tumorale, donc associée à de mauvais résultats oncologiques, et la caractéristique biologique initiale est plus susceptible de déterminer le potentiel de métastases à distance pendant la progression du cancer, plutôt que la capacité métastatique accumulée (29).

De plus, les résultats de notre étude ont une signification clinique. Actuellement, le cancer rectal de stade I est traité par résection chirurgicale radicale seule en raison de résultats oncologiques relativement favorables. Cependant, environ 10 à 15% des patients développeront une récidive tumorale après résection radicale (30, 31). Dans la présente étude, il nous arrive d’identifier un sous-groupe de cancer du rectum de stade T1 avec un très mauvais pronostic par rapport au reste du cancer du rectum de stade I, ce qui signifie que les cancers du rectum de stade T1 avec atteinte d’une élévation sérique préopératoire de l’ACE devraient attirer davantage l’attention des oncologues.

Cependant, notre étude présente deux limites. D’une part, cette étude n’a pas inclus certains facteurs pronostiques connus du cancer rectal dans nos analyses, y compris l’état d’instabilité des microsatellites et les complications postopératoires, qui n’étaient pas disponibles dans la base de données SEER et pourraient introduire des biais dans une certaine mesure. Nous ne pouvons pas fournir de plages et de valeurs moyennes de l’ACE dans les deux groupes. D’autre part, la présente étude était rétrospective plutôt que basée sur des données prospectives. Par conséquent, nos résultats doivent encore être validés dans d’autres cohortes, en particulier dans de grandes études cliniques prospectives.

En conclusion, notre étude démontre que le cancer du rectum de stade T1, lorsqu’il est impliqué dans une élévation sérique préopératoire de l’AEC, peut être un substitut d’une maladie biologiquement agressive et être en corrélation avec un OS et un CSS défavorables. De plus, ce sous-groupe de cancer du rectum mérite une plus grande attention clinique des oncologues. Nos résultats, s’ils étaient validés dans de futures études de base de données, fourniraient une nouvelle idée de thérapie pour le cancer rectal à un stade précoce.

Déclaration de disponibilité des données

Les ensembles de données générés pour cette étude sont disponibles sur demande auprès de l’auteur correspondant.

Énoncé d’éthique

Les patients de cette étude ont été identifiés à partir de la base de données du SEER et l’approbation de l’utilisation des données a été obtenue grâce à une demande soumise au programme SEER. L’approbation du conseil d’examen institutionnel n’était pas nécessaire car la base de données SEER est accessible au public.

Contributions des auteurs

SW et WG ont apporté une contribution substantielle et directe à cette étude et l’ont approuvée pour soumission.

Conflit d’intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l’absence de relations commerciales ou financières pouvant être interprétées comme un conflit d’intérêts potentiel.

Remerciements

Ce travail a été soutenu en partie par le Projet de Plan de développement des Sciences et Technologies Médicales de Yancheng (YK2015075).