Insulines Combinées

Début: 10 – 20 minutes	Pic: 1-4 heures	Durée: 18 – 24 heures	Solution: Nuageux
Commentaires: NovoLog® Mix 70/30 (suspension de protamine d’insuline asparte à 70% et injection d’insuline asparte à 30%) est une suspension analogue d’insuline humaine contenant 70% de cristaux de protamine d’insuline asparte et 30% d’insuline asparte soluble. Intervalle recommandé entre l’administration et le début des repas: 10 à 20 minutes.
Mélange
Fabricant: NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être mélangé avec un autre produit insulinique.

INDICATIONS ET UTILISATION
NovoLog Mix 70/30 est un analogue d’insuline indiqué pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients diabétiques.
Limites d’utilisation importantes: Dans les insulines prémélangées, telles que le mélange Novolog 70/30, les proportions d’insulines à action rapide et à action prolongée sont fixes et ne permettent pas d’ajuster la dose basale par rapport à prandiale.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

• Uniquement pour injection sous-cutanée
  DM de type 1: dose dans les 15 minutes précédant le début du repas.
  DM de type 2: dose dans les 15 minutes précédant ou suivant le début d’un repas.
• Ne pas administrer par voie intraveineuse.
• Ne pas utiliser dans les pompes à perfusion d’insuline.
• Doit être remis en suspension immédiatement avant utilisation.
• Informations complémentaires

FORMES POSOLOGIQUES ET DOSAGES
Chaque présentation contient 100 unités d’insuline asparte par mL (U-100) (3)
– 10 Flacons de ml
– 3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen

CONTRE-INDICATIONS

• Ne pas utiliser lors d’épisodes d’hypoglycémie
• Ne pas UTILISER chez les patients présentant une hypersensibilité à NovoLog Mix 70/30 ou à l’un de ses excipients

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

• NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être mélangé avec un autre produit insulinique.
• L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insulinothérapie. La surveillance de la glycémie est recommandée pour tous les patients diabétiques. Tout changement de dose d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale.
• L’insuline, en particulier lorsqu’elle est administrée dans des conditions de mauvais contrôle glycémique, peut provoquer une hypokaliémie. Soyez prudent chez les patients prédisposés à l’hypokaliémie.
• Comme toutes les insulines, les besoins en NovoLog Mix 70/30 peuvent être réduits chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
• Une allergie généralisée grave, mettant le pronostic vital en danger, y compris l’anaphylaxie, peut survenir avec les produits à base d’insuline, y compris NovoLog Mix 70/30.
• Informations supplémentaires

EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables observés avec l’insulinothérapie comprennent une hypoglycémie, des réactions allergiques, des réactions locales au site d’injection, une lipodystrophie, des éruptions cutanées et un prurit.
Pour signaler LES EFFETS INDÉSIRABLES SUSPECTÉS, communiquez avec Novo Nordisk Inc. au 1-800-727-6500 ou FDA au 1-800-FDA-1088 ou www.fda.gov/medwatch Informations supplémentaires.

DRUG INTERACTIONS

• The following may increase the blood glucose lowering effect and susceptibility to hypoglycemia: oral antidiabetic products, pramlintide, ACE inhibitors, disopyramide, fibrates, fluoxetine, monoamine oxidase (MAO) inhibitors, propoxyphene, salicylates, somatostatin analog (e.g. octreotide), sulfonamide antibiotics.
• The following may reduce the blood-glucose-lowering effect: corticosteroids, niacin, danazol, diuretics, sympathomimetic agents (e.g., épinéphrine, salbutamol, terbutaline), isoniazide, dérivés de la phénothiazine, somatropine, hormones thyroïdiennes, œstrogènes, progestatifs (par exemple, dans les contraceptifs oraux), antipsychotiques atypiques.
• Les bêta-bloquants, la clonidine, les sels de lithium et l’alcool peuvent potentialiser ou affaiblir l’effet hypoglycémiant de l’insuline.
• La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, qui peut être suivie d’une hyperglycémie.
• Les signes d’hypoglycémie peuvent être réduits ou absents chez les patients prenant des produits sympatholytiques tels que les bêta-bloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine.

MODE D’APPROVISIONNEMENT / STOCKAGE ET MANIPULATION

POSOLOGIE ET ADMINISTRATION

Posologie
NovoLog Mix 70/30 est un analogue de l’insuline dont l’action est précoce et de durée intermédiaire par rapport au prémélange d’insuline humaine basale. L’ajout de protamine à l’analogue d’insuline aspartique à action rapide (NovoLog) entraîne une activité de l’insuline de 30% à action courte et de 70% à action longue. NovoLog Mix 70/30 est généralement dosé deux fois par jour (chaque dose étant destinée à couvrir 2 repas ou un repas et une collation). Le dosage de NovoLog Mix 70/30 doit être individualisé. La prescription écrite de NovoLog Mix 70/30 doit inclure le nom complet, afin d’éviter toute confusion avec NovoLog (insuline asparte) et Novolin 70/30 (prémélange humain).

Le mélange NovoLog 70/30 doit apparaître uniformément blanc et trouble. Ne l’utilisez pas s’il semble clair ou s’il contient des particules solides. NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être utilisé après la date de péremption imprimée.

NovoLog Mix 70/30 doit être administré par injection sous-cutanée dans la région abdominale, les fesses, la cuisse ou le haut du bras. NovoLog Mix 70/30 a un début d’action plus rapide que le prémélange d’insuline humaine 70/30 et doit être administré dans les 15 minutes précédant l’initiation du repas chez les patients diabétiques de type 1. Chez les patients diabétiques de type 2, l’administration doit intervenir dans les 15 minutes précédant ou suivant l’initiation des repas. Les sites d’injection doivent être tournés dans la même région pour réduire le risque de lipodystrophie. Comme pour toutes les insulines, la durée d’action peut varier en fonction de la dose, du site d’injection, du flux sanguin, de la température et du niveau d’activité physique.

NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être administré par voie intraveineuse ni utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline. Les schémas posologiques de NovoLog Mix 70/30 varient d’un patient à l’autre et doivent être déterminés par un professionnel de la santé connaissant bien les objectifs de traitement du glucose recommandés par le patient, ses besoins métaboliques, ses habitudes alimentaires et d’autres variables du mode de vie.

Remise en suspension
NovoLog Mix 70/30 est une suspension qui doit être inspectée visuellement et remise en suspension immédiatement avant utilisation. Le flacon de NovoLog Mix 70/30 doit être roulé doucement dans vos mains en position horizontale 10 fois pour le mélanger. La procédure de roulement doit être répétée jusqu’à ce que la suspension apparaisse uniformément blanche et trouble. Injecter immédiatement. La remise en suspension est plus facile lorsque l’insuline a atteint la température ambiante.

Le NovoLog Mix 70/30 FlexPen doit être roulé 10 fois doucement entre vos mains en position horizontale. Ensuite, retournez le NovoLog Mix 70/30 FlexPen pour que la boule de verre se déplace d’une extrémité du réservoir à l’autre. Faites-le au moins 10 fois. La procédure de roulement et de retournement doit être répétée jusqu’à ce que la suspension apparaisse uniformément blanche et trouble. Injecter immédiatement. Avant chaque injection ultérieure, retournez le NovoLog Mix 70/30 FlexPen jetable de manière à ce que la boule de verre se déplace d’une extrémité du réservoir à l’autre au moins 10 fois et jusqu’à ce que la suspension apparaisse uniformément blanche et trouble. Injecter immédiatement.

MISES EN GARDE ET PRÉCAUTIONS

Administration
Les composants à action courte et longue des mélanges d’insuline, y compris NovoLog Mix 70/30, ne peuvent pas être titrés indépendamment. Étant donné que NovoLog Mix 70/30 a une activité pharmacodynamique maximale entre 1 et 4 heures après l’injection, il doit être administré dans les 15 minutes suivant le début du repas. La dose d’insuline nécessaire pour assurer un contrôle glycémique adéquat pour l’un des repas peut entraîner une hyper ou une hypoglycémie pour l’autre repas. Le profil pharmacodynamique peut également être inadéquat pour les patients nécessitant des repas plus fréquents.

NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être mélangé avec un autre produit insulinique.

NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être utilisé par voie intraveineuse.

NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être utilisé dans les pompes à perfusion d’insuline.

La surveillance de la glycémie est recommandée pour tous les patients diabétiques. Tout changement de dose d’insuline doit être effectué avec prudence et uniquement sous surveillance médicale. Le changement d’un produit insulinique à un autre ou la modification de la concentration en insuline peuvent nécessiter un changement de posologie. Des changements peuvent également être nécessaires pendant la maladie, le stress émotionnel et d’autres stress physiologiques en plus des changements dans les repas et l’exercice.

Les profils pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de toutes les insulines peuvent être modifiés par le site utilisé pour l’injection et le degré de vascularisation du site. Le tabagisme, la température et l’exercice contribuent aux variations du flux sanguin et de l’absorption d’insuline. Ces facteurs et d’autres contribuent à la variabilité inter et intra-patient.

Les aiguilles et le NovoLog Mix 70/30 FlexPen ne doivent pas être partagés.

hypoglycémie
L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquent de l’insulinothérapie, y compris NovoLog Mix 70/30. Une hypoglycémie sévère peut entraîner une perte de conscience et / ou des convulsions et peut entraîner une altération temporaire ou permanente de la fonction cérébrale, voire la mort. Une hypoglycémie sévère nécessitant l’assistance d’une autre personne et / ou une perfusion parentérale de glucose ou une administration de glucagon a été observée dans les essais cliniques avec l’insuline, y compris les essais avec NovoLog Mix 70/30.

Le moment de l’hypoglycémie peut refléter le profil temps-action de la formulation d’insuline. D’autres facteurs, tels que les changements dans l’apport alimentaire (par exemple, la quantité de nourriture ou le moment des repas), le site d’injection, l’exercice et les médicaments concomitants peuvent également modifier le risque d’hypoglycémie. Comme pour toutes les insulines, faire preuve de prudence chez les patients présentant une hypoglycémie inconsciente et chez les patients qui peuvent être prédisposés à l’hypoglycémie (par exemple, les patients qui jeûnent ou qui ont un apport alimentaire irrégulier). La capacité du patient à se concentrer et à réagir peut être altérée à la suite d’une hypoglycémie. Cela peut présenter un risque dans des situations où ces capacités sont particulièrement importantes, telles que la conduite ou l’utilisation de machines.

Des changements rapides de la glycémie peuvent induire des symptômes d’hypoglycémie chez les personnes diabétiques, quelle que soit la valeur du glucose. Les symptômes précurseurs de l’hypoglycémie peuvent être différents ou moins prononcés dans certaines conditions, telles qu’une longue durée du diabète, une maladie nerveuse diabétique, l’utilisation de médicaments tels que des bêta-bloquants ou un contrôle accru du diabète.

Hypokaliémie
Tous les produits à base d’insuline, y compris le mélange NovoLog 70/30, provoquent un déplacement du potassium de l’espace extracellulaire vers l’espace intracellulaire, pouvant entraîner une hypokaliémie qui, si elle n’est pas traitée, peut entraîner une paralysie respiratoire, une arythmie ventriculaire et la mort. Faites preuve de prudence chez les patients qui peuvent présenter un risque d’hypokaliémie (p. ex. patients utilisant des médicaments hypolipémiants ou des patients prenant des médicaments sensibles aux concentrations de potassium).

Insuffisance rénale
Aucune étude clinique ou pharmacologique avec NovoLog Mix 70/30 chez des patients diabétiques présentant divers degrés d’insuffisance rénale n’a été menée. Comme pour les autres insulines, les besoins en NovoLog Mix 70/30 peuvent être réduits chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique
Aucune étude clinique ou pharmacologique avec NovoLog Mix 70/30 chez des patients diabétiques présentant divers degrés d’insuffisance hépatique n’a été réalisée. Comme pour les autres insulines, les exigences pour NovoLog Mix 70/30 peuvent être réduites chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Réactions d’hypersensibilité et d’allergie
Réactions locales – Comme avec d’autres insulinothérapies, les patients peuvent présenter des réactions telles qu’un érythème, un œdème ou un prurit au site d’injection de NovoLog Mix 70/30. Ces réactions disparaissent généralement en quelques jours à quelques semaines, mais dans certains cas, peuvent nécessiter l’arrêt du NovoLog Mix 70/30. Dans certains cas, ces réactions peuvent être liées à la molécule d’insuline, à d’autres composants de la préparation d’insuline, notamment la protamine et le crésol, à des composants d’agents nettoyants pour la peau ou à des techniques d’injection. Des réactions localisées et des myalgies généralisées ont été rapportées avec l’utilisation du crésol comme excipient injectable.

Réactions systémiques – Moins fréquente, mais potentiellement plus grave, est l’allergie généralisée à l’insuline, qui peut provoquer une éruption cutanée (y compris un prurit) sur tout le corps, un essoufflement, une respiration sifflante, une réduction de la pression artérielle, un pouls rapide ou une transpiration. Les cas graves d’allergie généralisée, y compris la réaction anaphylactique, peuvent mettre la vie en danger.

Production d’anticorps
Des anticorps anti-insuline spécifiques ainsi que des anticorps anti-insuline à réaction croisée ont été surveillés dans un essai comparateur ouvert de 3 mois ainsi que dans un essai d’extension à long terme. Les modifications des anticorps réactifs croisés étaient plus fréquentes après NovoLog Mix 70/30 qu’avec Novolin 70/30, mais ces modifications n’étaient pas corrélées avec une modification de l’HbA1c ou une augmentation de la dose d’insuline. La signification clinique de ces anticorps n’a pas été établie. Les anticorps n’ont pas augmenté davantage après une exposition à long terme (> 6 mois) à NovoLog Mix 70/30.

EFFETS INDÉSIRABLES
Expérience des essais cliniques

Les essais cliniques sont menés selon des conceptions très variables, par conséquent, les taux d’effets indésirables rapportés dans un essai clinique peuvent ne pas être facilement comparés à ceux rapportés dans un autre essai clinique et peuvent ne pas refléter les taux réellement observés dans la pratique clinique.

hypoglycémie
L’hypoglycémie est l’effet indésirable le plus fréquemment observé chez les patients utilisant de l’insuline, y compris NovoLog Mix 70/30. NovoLog Mix 70/30 ne doit pas être utilisé pendant les épisodes d’hypoglycémie.

Initiation de l’insuline et intensification du contrôle du glucose
L’intensification ou l’amélioration rapide du contrôle du glucose a été associée à un trouble de réfraction ophtalmologique transitoire et réversible, à une aggravation de la rétinopathie diabétique et à une neuropathie périphérique douloureuse aiguë. Cependant, le contrôle glycémique à long terme diminue le risque de rétinopathie diabétique et de neuropathie.

Lipodystrophie
L’utilisation à long terme d’insuline, y compris le mélange NovoLog 70/30, peut provoquer une lipodystrophie au site des injections répétées d’insuline. La lipodystrophie comprend la lipohypertrophie (épaississement du tissu adipeux) et la lipoatrophie (amincissement du tissu adipeux) et peut affecter l’absorption de l’insuline. Faire pivoter les sites d’injection d’insuline dans la même région pour réduire le risque de lipodystrophie.

Prise de poids
Une prise de poids peut survenir avec certaines insulinothérapies, y compris NovoLog Mix 70/30, et a été attribuée aux effets anabolisants de l’insuline et à la diminution de la glycosurie.

Œdème périphérique
L’insuline peut provoquer une rétention de sodium et un œdème, en particulier si un contrôle métabolique auparavant médiocre est amélioré par une insulinothérapie intensifiée.

PHARMACOLOGIE CLINIQUE

Mécanisme d’action
L’activité principale de NovoLog Mix 70/30 est la régulation du métabolisme du glucose. Les insulines, y compris le mélange NovoLog 70/30, se lient aux récepteurs de l’insuline sur les cellules musculaires, hépatiques et adipeuses et abaissent la glycémie en facilitant l’absorption cellulaire du glucose et en inhibant simultanément la production de glucose par le foie.

Pharmacodynamique
Le mélange NovoLog 70/30 a un début d’action plus précoce que le prémélange humain 70/30 dans les études sur des volontaires normaux et des patients diabétiques. Le début de l’action est compris entre 10 et 20 minutes pour NovoLog Mix 70/30 contre 30 minutes pour Novolin 70/30. Le temps moyen ± SD jusqu’au pic d’activité pour NovoLog Mix 70/30 est de 2,4 h ± 0,8 h contre 4,2 h ± 0,4 h pour Novolin 70/30. La durée d’action peut aller jusqu’à 24 heures

Pharmacocinétique
La substitution unique de la proline d’acide aminé par de l’acide aspartique en position B28 dans l’insuline asparte (NovoLog) réduit la tendance de la molécule à former des hexamères comme observé avec l’insuline humaine régulière. Les caractéristiques d’absorption rapide de NovoLog sont maintenues par NovoLog Mix 70/30. L’insuline asparte du composant soluble de NovoLog Mix 70/30 est absorbée plus rapidement par la couche sous-cutanée que l’insuline humaine ordinaire. Les 70% restants sont sous forme cristalline sous forme d’insuline asparte protamine qui présente un profil d’absorption prolongé après injection sous-cutanée.

Biodisponibilité et absorption – La biodisponibilité relative de NovoLog Mix 70/30 par rapport à NovoLog et Novolin 70/30 indique que les insulines sont absorbées dans une mesure similaire. Dans les études de clamp euglycémiques chez des volontaires sains (n = 23) après administration de NovoLog Mix 70/30 (0,2 U/kg), une concentration sérique maximale moyenne (Cmax) de 23,4 ± 5,3 MU/L a été atteinte après 60 minutes. La demi-vie moyenne (t1/2) du mélange NovoLog 70/30 était d’environ 8 à 9 heures. Les taux sériques d’insuline sont revenus à l’inclusion 15 à 18 heures après une dose sous-cutanée de NovoLog Mix 70/30. Des données similaires ont été observées dans une étude distincte de la pince euglycémique chez des volontaires sains (n = 24) après administration de NovoLog Mix 70/30 (0,3 U/kg). Une Cmax de 61,3 ± 20,1 mU/L a été atteinte après 85 minutes. Les taux sériques d’insuline sont revenus à la valeur initiale 12 heures après une dose sous-cutanée.

La Cmax et l’aire sous la courbe concentration-temps d’insuline (ASC) après administration de NovoLog Mix 70/30 étaient environ 20% supérieures à celles après administration de Novolin 70/30

Distribution et élimination – NovoLog a une faible liaison aux protéines plasmatiques, de 0 à 9%, similaire à l’insuline humaine régulière. Après administration sous-cutanée chez des volontaires masculins normaux (n = 24), NovoLog a été éliminé plus rapidement que l’insuline humaine régulière avec une demi-vie apparente moyenne de 81 minutes contre 141 minutes pour l’insuline humaine régulière.

L’effet du sexe, de l’âge, de l’obésité, de l’origine ethnique, de l’insuffisance rénale et hépatique, de la grossesse ou du tabagisme sur la pharmacodynamique et la pharmacocinétique de NovoLog Mix 70/30 n’a pas été étudié.

COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION
Comment Fourni
NovoLog Mix 70/30 est disponible dans les formats d’emballage suivants: chaque présentation contient 100 Unités d’insuline asparte par mL (U-100).

Flacons de 10 mL – NDC 0169-3685-12
3 mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen – NDC 0169-3696-19

Les flacons NovoLog Mix 70/30 et NovoLog Mix 70/30 FlexPen ne contiennent pas de latex.

Conservation recommandée
Le mélange NovoLog 70/30 non utilisé doit être conservé au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C (36 °F à 46 °F). Ne pas stocker dans le congélateur ou directement à côté de l’élément de refroidissement du réfrigérateur. Ne pas congeler NovoLog Mix 70/30 ou utiliser NovoLog Mix 70/30 s’il a été congelé.Flacons

: Après la première utilisation, un flacon peut être conservé à des températures inférieures à 30 ° C (86 ° F) pendant 28 jours maximum, mais ne doit pas être exposé à une chaleur excessive ou à la lumière du soleil. Les flacons ouverts peuvent être réfrigérés.

Les flacons non perforés peuvent être utilisés jusqu’à la date de péremption imprimée sur l’étiquette s’ils sont conservés au réfrigérateur. Conservez les flacons inutilisés dans le carton afin qu’ils restent propres et à l’abri de la lumière.

NovoLog Mix 70/30 FlexPen: Une fois qu’un NovoLog Mix 70/30 FlexPen est perforé, il doit être conservé à des températures inférieures à 30 ° C (86 ° F) jusqu’à 14 jours, mais ne doit pas être exposé à une chaleur excessive ou à la lumière du soleil. Un NovoLog Mix 70/30 FlexPen en cours d’utilisation ne doit PAS être conservé au réfrigérateur. Gardez le mélange jetable NovoLog 70/30 FlexPen à l’abri de la chaleur directe et de la lumière du soleil. Un NovoLog Mix 70/30 FlexPen non perforé peut être utilisé jusqu’à la date de péremption imprimée sur l’étiquette s’il est conservé au réfrigérateur. Conservez tout FlexPen NovoLog Mix 70/30 non utilisé dans la boîte afin qu’il reste propre et à l’abri de la lumière.

Ces conditions de stockage sont résumées dans le tableau suivant

	Non en service (non ouvert) Température ambiante (inférieure à 30 ° C)	Non en service (non ouvert) Réfrigéré (2 ° C – 8 ° C)	En service (ouvert) Température ambiante (inférieure à 30 °C)
10 Flacon de ml	28 jours	Jusqu’à la date de péremption	28 jours (réfrigéré / température ambiante)
3mL NovoLog Mix 70/30 FlexPen	14 jours	Jusqu’à la date de péremption	14 jours (Ne pas réfrigérer)