La sprue collagénique n’est pas toujours associée à des résultats lugubres: une étude clinicopathologique de 19 patients

Évaluation du collagène sous-épithélial

Dix biopsies de l’intestin grêle d’adultes consécutifs non sélectionnés avec une architecture villeuse normale (7 femmes, 3 hommes, âge moyen 63 ans, intervalle 23-87 ans) qui avaient une œsophagite par reflux (n = 3), une gastropathie réactive (n = 5) et une gastrite associée à Helicobacter pylori (n = 2), servaient d’ensemble de témoins. Les coupes colorées au trichrome ont mis en évidence une membrane basale mince, souvent discontinue, < 1,5 µm d’épaisseur (Figure 1a). Comme il a été proposé que les patients atteints de la maladie cœliaque active présentent fréquemment un épaississement ou une fibrose de la membrane basale sous-épithéliale, 4, 11 biopsies colorées au trichrome de 20 personnes atteintes de la maladie cœliaque active, 10 présentant chacune une atrophie villeuse sous-totale et totale (15 femmes, 5 hommes, âge moyen 43 ans, plage de 19 à 73 ans) ont été évaluées. L’épaisseur de la membrane basale sous-épithéliale était similaire à celle des témoins normaux (< 1.5 µm) dans 8 biopsies (40%) (Figure 1b) et 12 biopsies (60%) ont montré une fibrose minimale (moyenne de 3 ± 0,7 µm, plage de 1 à 5 µm) (Figure 1c). Ainsi, le critère d’inclusion (et de diagnostic) “minimal” du sprue collagénique pour cette étude était tout cas avec une épaisseur moyenne de collagène sous-épithélial supérieure à 5 µm (> moyenne + 2 s.d. des témoins actifs de la maladie coeliaque).

Les coupes tachées de trichrome montrent un BM mince chez les témoins normaux (a, × 400) et chez certains patients atteints de la maladie cœliaque active (b, × 400). Un épaississement minimal de la MB a été observé dans 60% des biopsies de patients atteints de maladie cœliaque active (c, × 400).

Les cas d’étude ont été divisés en trois groupes: (1) fibrose légère (> 5 µm – 10 µm, n = 6) – brins de collagène évasés et multicouches avec capillaires piégés (Figures 2a et b); (2) fibrose modérée (> 10 µm -20 µm, n = 10) – dépôts de collagène d’épaisseur variable avec des extensions étoilées dans la lamina propria superficielle et le long des parties latérales des villosités et des cryptes (Figures 2c et d); (3) fibrose marquée (> 20 µm, n = 3) – bandes de collagène sous-épithélial denses et hyalinisées d’aspect amorphe occupant 1/3 à 1/2 de la lamina propria (Figures 2e et f). La majorité des cas (12/19, 63%) de tous les grades de fibrose présentaient une distribution inégale du collagène (tableau 2) et présentaient une variabilité significative de l’étendue de la fibrose; neuf (75%) présentaient au moins un morceau de biopsie présentant une fibrose diffuse (et au moins un morceau dépourvu de fibrose appréciable), deux (17%) présentaient une fibrose dans tous les morceaux, bien que certains morceaux de biopsie ne présentaient qu’une fibrose partielle, et un cas (8%) présentait un mélange de morceaux apparaissant partiellement fibrotiques et normaux. Toutes les pièces présentant une fibrose partielle ont montré une fibrose d’au moins 1/3 de la longueur de la biopsie.

Exemples représentatifs de cas de sprue collagène avec fibrose sous-épithéliale légère (cas n° 5; (a), H & E, × 200; (b), Trichrome, × 400), fibrose modérée (cas n ° 16; (c), H & E, ×200; (d), Trichrome, × 400) et fibrose marquée (cas n ° 19; (e), H & E, ×200; (f), Trichrome, × 400).

Caractéristiques cliniques

Les caractéristiques cliniques des 19 patients de l’étude (15 femmes, 4 hommes, âge moyen de 57 ans, intervalle de 22 à 80 ans) sont résumées dans le tableau 1. Dix-sept des 19 personnes (89%) étaient atteintes de la maladie cœliaque, soit 3% (17/554) de tous les patients atteints de la maladie cœliaque ayant subi une biopsie dans notre centre au cours de la période d’étude; 14 ont eu des sérologies positives pour la maladie coeliaque et trois ont été diagnostiquées avant que des sérologies ne soient systématiquement effectuées, sur la base de résultats histologiques et d’une réponse à un régime sans gluten. Parmi ces patients, neuf (53%) présentaient une maladie cœliaque réfractaire au moment du diagnostic de collagenous sprue (trois maladies cœliaques réfractaires primaires et six maladies cœliaques secondaires, toutes à l’exception d’une maladie cœliaque réfractaire de type I), six (35%) présentaient une maladie cœliaque active et deux (12%) étaient bien contrôlées sous régime sans gluten (une endoscopie a été réalisée pour des douleurs abdominales et une dysphagie – des biopsies ont révélé une gastropathie réactive et une ulcération œsophagienne, respectivement). Sur les 15 patients atteints de maladie cœliaque réfractaire ou de maladie cœliaque active, 67 % présentaient une présentation classique et 33 % une présentation atypique (tableau 1). La durée moyenne de la maladie cœliaque était de 10,2 ans (entre 0 et 45 ans). Quatre patients ont reçu un diagnostic initial de maladie coeliaque chez l’enfant. Deux de ces patients (cas nos 13 et 15) présentaient une augmentation du collagène sous-épithélial bien qu’ils aient été bien contrôlés par un régime sans gluten lors de la présentation, mais ils avaient des antécédents de longues périodes d’ingestion de gluten avant un nouveau diagnostic de maladie coeliaque à l’âge adulte. Deux patients (cas nos 9 et 15) ont présenté une atrophie villeuse sévère, mais aucune fibrose lors d’une biopsie 5 ans avant leur biopsie diagnostique.

Chez deux patients (11%), désignés comme ayant un sprue non classé, une étiologie d’entéropathie à médiation immunitaire a été considérée comme probable en raison des caractéristiques histologiques atypiques (voir la section “Résultats histologiques”) et de la présence d’hypogammaglobulinémie chez l’un et d’arthrite auto-immune chez l’autre patient; la maladie cœliaque a été exclue en raison d’une combinaison de sérologies négatives et de non-réponse à un régime sans gluten. Les anticorps anti-entérocytes n’ont pas été détectés chez ces deux patients.

Tous les patients ayant des informations disponibles (n = 6) étaient HLA–DQ2+, y compris un qui n’était pas atteint de la maladie cœliaque. Dans l’ensemble, 12 (63%) patients présentaient des troubles auto-immuns ou immunitaires coexistants (tableau 1), 7/9 (78%) patients présentaient une colite microscopique, tandis que la gastrite lymphocytaire (n = 2) et la gastrite collagénique (n = 2) ont été détectées chez 4/16 (25%) (tableau 2). Un processus diffus affectant l’ensemble du tractus gastro-intestinal (lymphocytose intraépithéliale ou dépôt de collagène sous-épithélial) a été observé chez deux patients (cas nos 15, 18, tableau 2). Aucun des patients ne présentait de signes de maladie inflammatoire de l’intestin.

Résultats histologiques

Une atrophie villeuse totale et sous-totale a été observée dans 68 et 32% des cas, respectivement (tableau 2). Des lésions épithéliales de surface ont été observées dans tous les cas et un décollement de l’épithélium de surface a été observé dans la majorité des cas (89%). Des neutrophiles ont été observés dans 68% des cas, mais aucune association entre la présence ou la localisation des neutrophiles et le degré d’inflammation ou de fibrose de la lamina propria n’a été notée. Le nombre moyen d’éosinophiles par champ de forte puissance était significativement plus élevé dans les cas de fibrose modérée et marquée par rapport à ceux de fibrose légère (32,5 et 44,7 vs 15,8, P = 0,04), bien qu’aucune association avec l’étendue de l’inflammation de la lamina propria n’ait été observée. Une coloration immunohistochimique de l’antigène des muscles lisses n’a montré aucune augmentation du nombre de myofibroblastes dans la zone sous-épithéliale dans aucun groupe (données non présentées).

Un cas de sprue non classée (cas no 12, Figures 3a et b) a montré une atrophie villeuse totale, des lésions épithéliales de surface, une inflammation chronique modérée de la lamina propria et une distension par des follicules lymphoïdes proéminents à centres germinaux réactifs (hyperplasie lymphoïde nodulaire), un infiltrat neutrophile et une cryptite. Le deuxième cas de sprue non classée (cas no. 14, Figures 3c-f)) ont montré une atrophie villeuse totale avec atrophie et perte des cryptes, une fibrose péricryptale étendue et une cryptite, les cryptes dispersées avaient des corps apoptotiques. L’infiltrat inflammatoire était composé de lymphocytes, de plasmocytes, de neutrophiles, d’éosinophiles et d’histiocytes. Des granulomes ont été observés en association avec des cryptes dégénérées et une extravasation de la mucine, particulièrement importante dans les glandes de Brunner. Les taches pour les organismes bactériens, fongiques et viraux étaient négatives dans les deux cas.

Caractéristiques histologiques de la sprue non classée (H & E). Follicules lymphoïdes proéminents indiquant une hyperplasie lymphoïde nodulaire (a, × 100) et une fibrose sous-épithéliale, mais une absence de lymphocytose intraépithéliale (b, × 200) dans le cas n ° 12. L’atrophie et la perte de la crypte (c, × 100), les glandes de Brunner dégénérées et l’extravasation de la mucine (d, × 200), la crypte à cellules apoptotiques (e, × 400) et les granulomes péricryptaux (f, × 400), en plus de la fibrose sous-épithéliale, étaient présents dans le cas no 14.

L’évaluation des lymphocytes intraépithéliaux

Quinze des 17 cas de maladie cœliaque (88%) ont montré une augmentation des lymphocytes intraépithéliaux, mais les deux cas de sprue non classée ne l’ont pas fait. Le degré de lymphocytose intraépithéliale et le pourcentage de lymphocytes intraépithéliaux CD8+ dans tous les cas évalués sont décrits dans le tableau 2. Le nombre moyen de lymphocytes intraépithéliaux ne différait pas significativement entre les cas de fibrose légère, modérée et marquée (57, 38, 63, P = 0,2). Une expansion significative des lymphocytes intraépithéliaux CD3+ CD8 (50 %) a été limitée aux cas de fibrose légère (n= 1) ou modérée (n = 5) (Figure 4).

Cas représentatifs de sprue collagénique présentant des expansions de CD3 + CD8+ IELs (cas no 4; a) CD3, b) CD8; × 400) et de CD3 + CD8-IELs (cas no 8, c) CD3, d) CD8; × 400).

La cytométrie en flux a été réalisée dans quatre cas, dont trois sur six avec des expansions intraépithéliales CD3 + CD8 significatives. Dans tous les cas, les lymphocytes CD8–intraépithéliaux correspondaient à des expansions des lymphocytes γδ+ récepteurs des lymphocytes T (intervalle de 22 à 43% de toutes les cellules fermées). Les lymphocytes intraépithéliaux présentant un phénotype aberrant, à savoir une perte simultanée de CD8 et une régulation descendante de la surface du CD3 et/ou du récepteur des lymphocytes T, n’ont pas été détectés.

La réaction en chaîne de la polymérase pour le réarrangement du gène β du récepteur des lymphocytes T a montré des produits polyclonaux dans 15/18 (83%) des cas testés (tableau 2). Des clones mineurs, en arrière-plan polyclonal, observés dans deux cas n’ont pas été détectés lors de biopsies de suivi, suggérant la présence d’expansions transitoires des lymphocytes T avec des répertoires de récepteurs asymétriques des lymphocytes T, soit dans le compartiment épithélial, soit dans la lamina propria. Ces cas ne répondaient pas aux critères de la maladie cœliaque réfractaire de type II.5 Un clone dominant a été détecté dans la biopsie de l’intestin grêle dans un seul cas. Les lymphocytes intraépithéliaux (CD3+CD8+) manquaient d’un phénotype aberrant par coloration immunohistochimique; cependant, comme la cytométrie en flux n’a pas été réalisée dans ce cas, l’expression superficielle de CD3 n’a pas pu être évaluée. Ce cas a été classé comme maladie cœliaque réfractaire de type II, car de rares cas de maladie cœliaque réfractaire de type II avec un phénotype similaire ont été décrits.24, 26 Un produit clonal de taille identique a également été détecté dans le poumon de ce patient, mais pas dans le sang périphérique.

Association de la Fibrose sous-épithéliale avec la Présentation de la Maladie, la Réponse au traitement et les Résultats

La présentation clinique des patients atteints de fibrose légère était réfractaire (n = 2) et de la maladie cœliaque active (n = 4), alors qu’un épaississement modéré a été observé chez les personnes atteintes de la maladie cœliaque réfractaire (n= 4) et active (n = 2) et chez les personnes sous régime sans gluten (n = 2) ou avec sprue non classée (n = 2). Les trois individus présentant un épaississement marqué avaient une maladie cœliaque réfractaire. Une présentation atypique de la maladie cœliaque a été observée chez des patients de tous les grades de fibrose. Il n’y a pas eu d’association entre une présentation prédominante de diarrhée et le degré de fibrose (4/6 avec une fibrose légère vs 10/13 avec une fibrose modérée / marquée, P = 0,4). De même, les fréquences de troubles auto-immunes / immunitaires coexistants ou d’autres pathologies gastro-intestinales ne différaient pas significativement entre les patients atteints de fibrose légère et ceux atteints de fibrose modérée / marquée (3/6 vs 9/13, P = 0,6 et 2/6 vs 7/13, P = 0,6, respectivement).

Huit patients atteints de la maladie coeliaque sur 17 (47%) ont bien suivi un régime sans gluten; quatre avec une fibrose légère et quatre avec une fibrose modérée. Deux de ces derniers présentaient une maladie cœliaque réfractaire secondaire de type I. La réponse à un régime sans gluten a été observée plus fréquemment chez les patients présentant une fibrose légère que chez ceux présentant une fibrose modérée / marquée, bien que la différence ne soit pas statistiquement significative (4/6 vs 4/13, P = 0,3). De même, bien qu’ils ne soient pas statistiquement significatifs, les patients qui ont répondu à un régime sans gluten présentaient une fréquence plus faible d’affections auto-immunes / immunitaires et d’autres pathologies gastro-intestinales que ceux qui n’en avaient pas (4/8 vs 8/11, P = 0,4, 2/8 vs 7/11, P = 0,2).

Trois patients ont besoin d’une nutrition parentérale. Dix patients, de tous les degrés de fibrose, ont reçu un traitement immunomodulateur. Une réponse au traitement immunomodulateur a été observée chez tous les patients dans différentes présentations cliniques (tableau 1). La réponse a été transitoire chez le patient atteint d’une maladie cœliaque réfractaire de type II. Un patient (cas no 17) atteint d’une maladie cœliaque réfractaire de type I a initialement nécessité un traitement immunomodulateur, mais suit actuellement un régime sans gluten, tandis qu’un patient (cas no 17) a reçu un traitement immunomodulateur. 18) avec la maladie cœliaque réfractaire de type I a refusé la thérapie immmunomodulatrice et a une anémie ferriprive persistante selon un régime sans gluten.

Seize patients sur 19 (84%) sont actuellement en vie (suivi moyen de 3,7 ans, intervalle de 0,4 à 9,9 ans); deux ont été perdus de vue après 3 et 5 mois. Le patient atteint de la maladie cœliaque réfractaire de type II est décédé de complications de malnutrition 1,7 ans après le diagnostic de sprue collagénique. Aucun patient n’a développé de lymphome.

Résultats d’endoscopie et de coloscopie

L’aspect endoscopique de la muqueuse duodénale était anormal au moment du diagnostic de sprue collagénique chez 17 patients avec les informations disponibles (tableau 2). Des anomalies des muqueuses ont persisté chez les huit patients ayant subi une endoscopie de suivi, avec des changements qualitatifs observés dans 6/8 (75%) des cas. Malgré des anomalies endoscopiques persistantes, 6/8 (75%) et 5/8 (63%) des cas ont montré une amélioration de l’architecture villeuse et une réduction de la fibrose, respectivement (voir section “Biopsies de suivi”). Ces résultats indiquent une récupération lente et possible incomplète (inégale), qui n’est pas détectable en endoscopie et en observations parallèles dans la maladie cœliaque non compliquée, où l’endoscopie a montré une faible sensibilité pour prédire les altérations histologiques (50-80%).27 Aucun des patients n’a présenté d’ulcérations ou d’érosions au moment du diagnostic ou du suivi. Le côlon avait une apparence banale dans les neuf cas évalués.

Biopsies de suivi

Une réduction du collagène sous-épithélial a été observée chez 7 des 11 patients (64 %) ayant subi une biopsie de suivi de l’intestin grêle (0.3-3 ans après le diagnostic de sprue collagenous) pour tous les grades de fibrose (Tableau 2, figures 5a et b), l’épaisseur atteignant la plage de contrôle de la maladie cœliaque active dans 5, avec 1 cas montrant chacun une fibrose légère ou nulle. Une amélioration a été observée chez deux patients sous régime sans gluten et cinq traités par un traitement immunomodulateur. La diminution de la fibrose s’est accompagnée d’une diminution des degrés d’atrophie villeuse dans tous les cas. Une fibrose persistante a été observée chez quatre patients (Tableau 2, figures 5c et d). Un patient a reçu un traitement immunomodulateur, tandis que trois suivaient un régime sans gluten. Le degré d’atrophie villeuse s’est amélioré dans deux cas et aucun changement n’a été observé dans deux cas. Le nombre de lymphocytes intraépithéliaux était assez variable dans les deux situations et ne semblait pas corrélé avec l’amélioration histologique (tableau 2).

Biopsies diagnostiques et de suivi de l’intestin grêle (H & E): le cas no 17 montre une atrophie villeuse totale initiale et une fibrose sous-épithéliale marquée (a, × 200), montrant ensuite une atrophie villeuse sous-totale et une fibrose légère (b, × 200); cas no. 18 montre une atrophie villeuse totale et une fibrose marquée (c, × 200) sans amélioration 3 ans plus tard (d, × 200).