Le Méthotrexate, un anti-inflammatoire, Ne réduit pas le risque d’événements cardiovasculaires: CIRT

CHICAGO, IL — Le méthotrexate à faible dose, un agent anti-inflammatoire non spécifique utilisé pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d’autres maladies auto-immunes, n’a pas réussi à prévenir les événements cardiovasculaires chez les patients atteints d’une maladie coronarienne antérieure ou d’une maladie coronarienne multivesselle, selon les résultats d’une étude parrainée par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI).

L’essai sur la réduction de l’inflammation cardiovasculaire (CIRT), présenté lors des sessions scientifiques de l’American Heart Association 2018 et publié simultanément dans le New England Journal of Medicine, élimine probablement le méthotrexate en tant qu’option peu coûteuse pour traiter le risque inflammatoire résiduel chez les patients recevant un traitement par statines de fond. En fait, le méthotrexate n’a eu aucun effet sur les taux d’interleukine-1β, d’interleukine-6 ou de protéine C-réactive (CRP), tous des marqueurs de l’inflammation.

Les résultats contrastent avec l’essai CANTOS publié précédemment, une étude qui a montré qu’un traitement par le canakinumab, un anticorps monoclonal entièrement humain qui neutralise spécifiquement l’interleukine-1β, réduisait le risque d’événements cardiovasculaires lorsqu’il était ajouté à un traitement médical optimal.

“Les deux essais — CANTOS et CIRT — ont été conçus en parallèle et se sont déroulés en parallèle”, a déclaré à TCTMD Paul Ridker, MD (Brigham and Women’s Hospital, Boston, MA), qui a dirigé les deux études. ” À l’époque, nous espérions avoir deux coups de batte. Avec un, un spectre très étroit ciblait les anti-inflammatoires – c’était évidemment CANTOS — mais nous ne savions pas il y a 8 ou 9 ans si notre intuition sur la biologie était correcte ou non. Nous voulions donc également avoir un deuxième coup de batte en utilisant un anti-inflammatoire générique, peu coûteux et à large spectre, bien connu pour être cliniquement efficace, du moins pour la polyarthrite rhumatoïde.”

Ridker considère CANTOS comme une étude de “preuve de concept” et considère CIRT comme une étude neutre hautement informative. Sans aucun bénéfice observé avec le méthotrexate, les chercheurs peuvent trouver la voie biologique appropriée pour le développement futur de médicaments anti-inflammatoires.

“Je suppose que cela aurait été bien si le méthotrexate à faible dose en soi avait été efficace, mais en n’ayant aucun impact sur les événements et en n’ayant aucun impact sur la voie désormais éprouvée, je dirais que nous prenons les deux essais ensemble et que nous avons une voie directe vers l’avenir”, a déclaré Ridker. “Lorsque nous parlons de risque inflammatoire résiduel, nous savons maintenant que nous parlons de risque résiduel dans cette voie de l’interleukine-1β à l’interleukine-6, qui se trouve être la voie qui augmente la CRP. C’est une information très utile.”

Daniel Soffer, MD (Penn Medicine, Philadelphie, Pennsylvanie), qui n’a participé à aucune des deux études, reste “optimiste” sur le ciblage de l’inflammation pour réduire le risque résiduel de maladie cardiovasculaire malgré les données du CIRT.

“À moins que notre modèle ne soit complètement faux — le modèle de: l’athérosclérose a une inflammation au cœur de ce que nous pensons se passer – je pense que c’est juste une question de trouver différents outils et de les rendre thérapeutiques financièrement viables “, a déclaré Soffer. ” Je pense que nous pourrons améliorer les résultats cliniques à mesure que nous progresserons. Et je peux imaginer traiter les patients à des taux de cholestérol LDL de 30 mg / dL tout en ciblant également la CRP ou l’inflammation.”

CIRT arrêté pour futilité

Dans le CIRT, les enquêteurs ont randomisé des patients atteints d’une maladie coronarienne antérieure ou d’une maladie coronarienne multivesselle en plus du diabète de type 2 ou du syndrome métabolique à faible dose de méthotrexate (15-20 mg) ou d’un placebo correspondant. L’essai a été arrêté par le Data and Safety Monitoring Board pour futilité après une médiane de 2,3 ans, à ce moment-là, 4 786 des 6 158 patients éligibles avaient terminé la phase de rodage et avaient été randomisés pour être traités. L’âge moyen des patients était de 66 ans, 19% étaient des femmes et 22% identifiés comme non blancs ou hispaniques. Plus de 60% des patients se sont qualifiés pour l’essai avec un IM précédent.

En ce qui concerne le critère d’évaluation principal initial, l’utilisation du méthotrexate n’a pas permis de réduire le risque d’IM non mortel, d’accident vasculaire cérébral non mortel ou de décès cardiovasculaire (HR 1,01; IC à 95% 0,82-1,25). En janvier 2018, sur la base d’un examen effectué par le NHLBI et un panel indépendant, le critère d’évaluation principal a été élargi pour inclure l’hospitalisation pour angor instable qui a conduit à une revascularisation urgente. Le but du paramètre élargi était de fournir une plus grande puissance statistique avec une taille d’échantillon globale plus petite. Cependant, même avec le critère d’évaluation élargi, l’essai a été arrêté pour futilité (HR 0,96; IC à 95% 0,79-1,16). Aucun effet du traitement n’a été observé sur l’un des paramètres secondaires.

Il y a eu beaucoup plus d’événements indésirables avec le méthotrexate, mais aucune différence dans le risque d’infection grave, de troubles gastro-intestinaux, de troubles neurologiques ou d’hémorragie par rapport au placebo. Le méthotrexate était associé à une incidence plus élevée de cancers de la peau non basocellulaires.

“Il n’y avait rien qui était imprévu ou terriblement inquiétant, et je pense que c’est important pour l’avenir des inhibiteurs inflammatoires dans l’espace de l’athérosclérose”, a déclaré Ridker. “Si vous suivez la bonne voie, c’est cliniquement efficace, et ces deux voies ne comportaient aucune toxicité dont beaucoup de gens s’inquiétaient. Je pense que l’avenir est plutôt prometteur pour les inhibiteurs de l’inflammation.”

En revanche, Sanjay Kaul, MD (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, Californie), qui a reconnu que CANTOS avait avancé l’aiguille pour l’hypothèse inflammatoire, a déclaré qu’il restait beaucoup de doutes sur l’avenir, en particulier à la lumière des résultats décevants du CIRT.

“Il y a beaucoup de preuves expérimentales et précliniques soutenant l’hypothèse inflammatoire, mais quand vous regardez les preuves interventionnelles, je dirais qu’avant les CANTOS, la prépondérance des données ne soutenait pas l’hypothèse inflammatoire”, a déclaré Kaul à TCTMD. Par exemple, les études testant des inhibiteurs de la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines, tels que STABILITY, SOLID-TIMI 52 et VISTA-16, n’ont pas toutes eu d’impact sur les résultats cliniques. De plus, de nombreuses études publiées au fil des ans ont montré des signes de nocivité avec les inhibiteurs de la Cox-2, les stéroïdes et même avec anakinra, un antagoniste des récepteurs de l’interleukine-1 testé dans la petite étude cardiaque de phase II MRC-ILA.

“Plusieurs éléments de preuve montrent que lorsque nous essayons de supprimer la voie inflammatoire, nous ne sommes pas en mesure de reproduire les résultats des études expérimentales montrant que l’inflammation pourrait être impliquée”, a déclaré Kaul. “En tant que personne qui n’est pas intimement impliquée dans les études inflammatoires, mon point de vue est que, dans l’ensemble, il y a plus de données négatives que de données positives.”

L’étude sur la colchicine à faible dose (LoDoCo), qui a testé l’anti-inflammatoire pour la prévention secondaire des événements cardiovasculaires chez 532 patients, était prometteuse, mais il y avait un taux élevé d’intolérance gastro-intestinale à la colchicine, a déclaré Kaul. La colchicine est actuellement testée dans une étude beaucoup plus vaste de patients atteints d’une maladie coronarienne stable, et Kaul pense que LoDoCo 2 est le “fil mince” sur lequel repose l’hypothèse inflammatoire.

S’en prenant à des patients Atteints d’inflammation

En parlant avec le TCTMD, Ridker a souligné que malgré les deux essais testant des agents anti-inflammatoires, le CIRT et le CANTOS étaient très différents. Plus important encore, le CIRT n’incluait pas les patients présentant une inflammation étendue. En fait, les taux de CRP à haute sensibilité de base n’étaient que de 1,53 mg / L chez les patients traités par méthotrexate.

Subodh Verma, MD (Université de Toronto, Canada), l’un des chercheurs du CIRT, a déclaré que l’hypothèse de l’inflammation restait viable et qu’elle était étayée par des recherches en biologie vasculaire montrant que l’inflammation joue un rôle important dans le développement de l’athérosclérose.

“À la surface, les gens pourraient regarder le CIRT et dire qu’il était neutre pour le bénéfice, mais quand vous regardez attentivement, il est évident que la population de patients recrutés n’avait pas de risque inflammatoire résiduel”, a déclaré Verma à TCTMD. “Comme ils n’avaient pas d’inflammation résiduelle ou de signes d’inflammation, il est difficile de s’attendre à ce qu’un traitement anti-inflammatoire fonctionne. C’est en contraste frappant avec l’étude CANTOS, qui a exigé que les patients soient sélectionnés et randomisés uniquement s’ils présentaient des signes d’inflammation. Le CIRT est un excellent contrôle négatif pour suggérer que si vous n’avez pas d’inflammation, le méthotrexate ne fonctionne pas.”

Dans les futurs essais cliniques testant des inhibiteurs de l’inflammation, il sera important de mesurer la CRP ou d’autres biomarqueurs pour s’assurer que les patients atteints d’inflammation sont recrutés, a déclaré Verma. Soffer a même suggéré que le CIRT ne mettait pas tout à fait fin aux tests de méthotrexate à faible dose pour la prévention des événements cardiovasculaires.

“Si nous refusions l’étude, mais que cette fois-ci, la CRP élevée faisait partie des critères d’inclusion, je ne serais pas complètement pessimiste quant aux avantages potentiels du méthotrexate”, a déclaré Soffer.

Au TCTMD, Ridker a expliqué que lorsque le CIRT et le CANTOS ont été conçus, ils ont délibérément sélectionné des patients présentant une maladie cardiovasculaire stable — par opposition aux patients atteints de SCA, parmi lesquels l’inflammation pourrait être plus répandue — parce qu’il y avait une crainte qu’un anti-inflammatoire puisse nuire à la cicatrisation des plaies. Chez les patients atteints de STEMI, par exemple, les agents anti-inflammatoires pourraient théoriquement altérer la cicatrisation des plaies et entraîner une rupture du myocarde, ce qui mettrait effectivement fin aux deux essais. Ils espéraient qu’en incluant les patients atteints de diabète de type 2 ou de syndrome métabolique, ils captureraient une population de patients qui pourrait bénéficier d’un traitement anti-inflammatoire.

Pour aller de l’avant Avec les Anti-inflammatoires

De son côté, Kaul estime également que l’hypothèse inflammatoire reste défendable, mais cette validation ” implique que le ciblage des molécules impliquées dans l’inflammation réduit le risque cardiovasculaire.”Avec cette dernière étude, “nous examinons plus de preuves nulles et le CIRT renforce mon point de vue”, a-t-il observé.

À l’avenir, Kaul a déclaré qu’il était nécessaire que les options thérapeutiques ne soient pas prohibitives. Le canakinumab, qui a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour traiter les troubles inflammatoires rares, coûte 16 000 $ par mois. La FDA a récemment refusé une indication cardiovasculaire pour le canakinumab, bien que Novartis n’ait cherché une indication que pour les patients ayant répondu au traitement (ceux dont les taux de CRP en cours de traitement étaient inférieurs à 2 mg / L).

Au TCTMD, Ridker a déclaré que la voie de l’interleukine-1β à l’interleukine-6, qui est spécifiquement ciblée par le canakinumab, est étayée non seulement par les données de CANTOS, mais également par les données de randomisation mendélienne. Il existe également des recherches biologiques approfondies montrant que les taux d’interleukine-6 sont prédictifs du risque cardiovasculaire.

“Tout aussi important, nous avons déjà des agents en amont et en aval de l’inhibition de l’interleukine-1β”, a déclaré Ridker. “Si vous allez en amont, vous êtes à l’inflammasome NLRP3 et plusieurs médicaments potentiellement disponibles par voie orale sont en développement comme inhibiteurs de la NLRP3. C’est assez excitant car contrairement à un anticorps monoclonal, ces médicaments seraient relativement peu coûteux.”En outre, il existe des inhibiteurs de l’interleukine-6 approuvés par la FDA et, bien que plus coûteux, ils seraient également des options potentielles.

“Nous avons maintenant une très bonne idée de la bonne cible”, a déclaré Ridker. “C’est la victoire biologique de”, a déclaré Ridker.