Le rôle évolutif de la Chimioimmunothérapie dans la Leucémie lymphoïde chronique

H & O Quel a été le rôle traditionnel de la chimioimmunothérapie chez les patients atteints de LLC?

NL Traditionnellement, la chimioimmunothérapie était l’approche standard dans les contextes de première ligne et de rechute de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). Des exemples courants de schémas de chimioimmunothérapie comprennent la fludarabine / cyclophosphamide / rituximab (Rituxan, Genentech /Biogen; FCR) et bendamustine (Treanda, Teva) / rituximab. Le composant d’immunothérapie est généralement constitué de rituximab ou d’un autre anticorps monoclonal. Après avoir terminé un traitement, les patients subissent une surveillance du développement de cytopénies récurrentes ou d’adénopathie volumineuse. Le retraitement peut consister en le régime initial si la première durée de réponse a duré longtemps, de 5 à 10 ans. Si la rémission n’a duré que quelques mois à quelques années, un programme de chimioimmunothérapie différent est généralement choisi.

Une partie du défi du traitement par chimioimmunothérapie est la nécessité de prendre en compte l’âge et les comorbidités du patient. Il existe des systèmes de notation pour aider à prédire si un patient peut tolérer une approche de chimioimmunothérapie plus agressive, mais le choix du traitement est généralement une décision intuitive basée sur les comorbidités du patient. Avec l’âge des patients atteints de LLC, ils développent plus de comorbidités, telles qu’un dysfonctionnement rénal, ce qui peut compliquer le traitement par chimioimmunothérapie. Il est peu probable que les patients âgés, en particulier ceux qui sont fragiles ou qui ont une mauvaise fonction rénale, tolèrent la FCR. Nous sommes donc toujours à la recherche d’autres choix dans cette population de patients, et de bonnes options incluent la bendamustine / rituximab, des combinaisons d’anticorps à base de chlorambucil ou des programmes de chimioimmunothérapie à dose réduite.

H & O Quelles sont les approbations récentes de médicaments dans la LLC?

NL L’approbation récente de plusieurs nouveaux agents a entraîné un abandon de la chimioimmunothérapie. L’Ibrutinib (Imbruvica, Pharmacyclics/Janssen) et l’idélalisib (Zydelig, Gilead) ciblent des kinases spécifiques dans la voie des récepteurs des lymphocytes B. Venetoclax (Venclexta, AbbVie/Genentech) est un inhibiteur de la BCL-2 qui a été récemment approuvé pour les patients précédemment traités avec la délétion 17p. Ces nouveaux agents sont fréquemment utilisés chez les patients qui rechutent après un cours initial d’une forme de chimioimmunothérapie. L’Ibrutinib, cependant, est également approuvé en première ligne.

H & O Quelles considérations guident le choix de la chimioimmunothérapie par rapport à la thérapie ciblée en première ligne?

NL Il existe encore un rôle approprié pour la chimioimmunothérapie, bien qu’il diminue. Par exemple, les patients qui sont plus en forme physique pourraient être candidats à la FCR. L’essai CLL8 du Groupe d’étude allemand sur la LLC (Fludarabine et Cyclophosphamide Avec ou Sans Rituximab chez des Patients Atteints de Leucémie Lymphoïde Chronique à Cellules B Non Traitée Auparavant) a évalué la fludarabine / cyclophosphamide, avec ou sans rituximab, comme traitement de première ligne chez des patients en bonne forme physique. À un suivi médian de 5,9 ans, la survie médiane sans progression (SSP) était de 56,8 mois pour la FCR contre 32,9 mois pour la fludarabine/cyclophosphamide (P <.001). La survie globale médiane n’a pas été atteinte pour le bras FCR vs 86.0 mois pour le bras fludarabine/cyclophosphamide. Cette amélioration a été maintenue dans tous les sous-groupes cytogénétiques, à l’exception des patients avec la délétion 17p.

Thompson et ses collègues du MD Anderson Cancer Center ont récemment publié des données montrant une rémission à long terme chez un sous-ensemble de patients traités dans un essai antérieur de FCR. Chez les patients porteurs de la mutation variable de la chaîne lourde des immunoglobulines (IGVH), il y avait un plateau dans la SSP. Le pourcentage de patients ayant maintenu la SSP à 12,8 ans était de 53,9% dans le groupe muté par l’IGVH contre 8,9% dans le groupe non muté par l’IGVH. Par conséquent, lorsque je vois des patients avec ce profil pronostique favorable particulier qui sont par ailleurs candidats à la FCR, ces données sont discutées. J’informe ces patients que la biologie de leur maladie est si favorable que la FCR devrait bien fonctionner. On pourrait cependant affirmer que leur biologie est si bonne qu’un agent oral, tel que l’ibrutinib, pourrait donner des résultats similaires à long terme. (Nous ne savons pas encore avec certitude car les données à long terme pour ces nouveaux agents manquent.) Une décision concernant le traitement par FCR ou une alternative, telle que la bendamustine / rituximab, par rapport à un nouvel agent, tel que l’ibrutinib, est ensuite prise en fonction des préférences du patient et d’autres facteurs. Les considérations incluent l’utilisation d’un traitement à court terme (FCR pendant 6 mois) par rapport à un traitement oral à long terme ou chronique (c.-à-d. un traitement avec de nouveaux agents). De plus, les implications économiques potentielles d’un traitement oral chronique peuvent constituer un obstacle pour certains patients.

H & O Quelle est la signification de la suppression 17p?

NL Nous avons appris que les patients présentant des marqueurs pronostiques médiocres, tels que la délétion 17p (p53), ont une très brève durée de réponse à la chimioimmunothérapie. Les patients avec la délétion 17p répondent bien, cependant, à l’ibrutinib, à l’idélalisib et à d’autres nouveaux agents oraux. Ces patients obtiennent une durée de réponse beaucoup plus longue, ainsi qu’une meilleure SSP, lorsqu’ils sont traités avec ces nouveaux agents par rapport à la chimioimmunothérapie traditionnelle. Les données montrant que ces traitements amélioraient les résultats chez les patients atteints de délétion du 17p ont conduit à l’approbation initiale de l’ibrutinib dans ce contexte, ainsi qu’à l’approbation plus récente du venetoclax. Par conséquent, les patients avec délétion 17p qui n’ont pas encore été traités devraient recevoir un nouvel agent, tel que l’ibrutinib, par chimioimmunothérapie. S’ils ont déjà reçu un traitement par chimioimmunothérapie puis une rechute, ils peuvent recevoir un nouveau régime, tel que l’ibrutinib, l’idélalisib et le rituximab, ou le venétoclax.

H & O Que sait-on de la façon de traiter les patients présentant une rechute?

NL Dans le cadre d’une rechute, le choix du traitement sera basé sur le traitement initial du patient, les types d’effets secondaires qu’il a subis, la tolérabilité et la durée de réponse. La plupart des patients en rechute ont été traités avec plusieurs schémas de chimioimmunothérapie à l’avance, car c’est la norme de soins depuis si longtemps. Ces patients sont multipliés en rechute. Pour eux, il est naturel d’utiliser un nouvel agent.

Un plus petit groupe de patients a reçu un traitement initial avec l’une des nouvelles thérapies et y était intolérant ou a développé une maladie en rechute. Si un patient est traité avec un nouvel agent à l’avance, puis rechute, les choix incluent la chimioimmunothérapie ou un autre nouvel agent. Si le deuxième nouvel agent cible la même voie que le premier, le patient peut toujours obtenir une réponse, bien que plus courte, comme le suggèrent les nouvelles données de Mato et de ses collègues. Il peut être préférable d’utiliser une deuxième nouvelle thérapie avec une cible différente. Les données manquent encore concernant l’utilité de la chimioimmunothérapie de récupération après qu’un patient a rechuté sur un nouvel agent à l’avance.

Les essais cliniques évaluant de nouveaux agents dans le cadre initial devraient fournir un aperçu de la meilleure façon de séquencer le traitement dans un avenir proche. Le traitement de première intention par un nouvel inhibiteur oral peut-il être suivi d’une chimioimmunothérapie? Nous avons l’expérience de l’inverse: traitement initial par chimioimmunothérapie suivi des inhibiteurs oraux, ce qui semble bien fonctionner. Mais maintenant que les patients reçoivent certains de ces nouveaux agents à l’avance, que se passe-t-il lorsqu’ils ont besoin d’un traitement de récupération? Existe-t-il un moyen approprié de séquencer les nouveaux médicaments et les schémas de chimioimmunothérapie? Il sera difficile de trouver une réponse, car cela nécessitera une étude clinique dans laquelle tous les patients sont traités en séquence avec les mêmes schémas. Actuellement, la population a des antécédents thérapeutiques variés.

À mesure que les nouvelles thérapies passent au traitement de première ligne, la chimioimmunothérapie pourrait jouer un rôle plus important dans les rechutes. Une exception peut être les patients qui s’inscrivent à un essai clinique avec une nouvelle thérapie ciblée encore en développement. Dans la communauté, cependant, si un patient est traité avec de nouveaux agents à l’avance et est intolérant à ces agents ou rechute et développe une maladie progressive, de nombreux médecins prescriront probablement un schéma de chimioimmunothérapie tel que la bendamustine / rituximab ou un anticorps monoclonal si le patient est plus âgé et fragile avec de multiples comorbidités.

H & O Quels sont les nouveaux domaines de recherche?

NL Plusieurs essais combinent de nouveaux agents (tels que l’ibrutinib et le venetoclax) entre eux ou avec d’autres chimioimmunothérapies ou anticorps monoclonaux. Les chercheurs tentent de déterminer via des essais cliniques s’il est possible de combiner en toute sécurité de nouveaux agents avec la chimioimmunothérapie et la meilleure façon de séquencer ces thérapies. Plusieurs essais évalueront également le rôle de la maladie résiduelle minimale (MRD) et si les patients qui atteignent une négativité de la MRD peuvent tronquer le traitement par voie orale (par rapport à l’approche actuelle, dans laquelle ces agents oraux sont poursuivis indéfiniment). De plus, le rôle de la thérapie par les lymphocytes T des récepteurs antigéniques chimériques (CAR) continuera d’être exploré. Il existe également plusieurs formulations de deuxième génération des nouveaux traitements déjà approuvés, qui visent à améliorer les profils d’effets secondaires. Enfin, il y a toujours de nouvelles thérapies qui sont en développement car aucun des traitements existants n’est encore curatif.

Divulgation

L’établissement du Dr Lamanna a reçu des fonds de recherche de Gilead, AbbVie, Genentech, Infinity et ProNai Therapeutics. Le Dr Lamanna fait partie des conseils consultatifs de Gilead, AbbVie, Pharmacyclics/Janssen et Celgene.

Lectures suggérées

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