L’efficacité de la pilule Juanbi de médecine traditionnelle chinoise combinée au méthotrexate dans la polyarthrite rhumatoïde active: protocole d’étude pour un essai contrôlé randomisé

Conception de l’étude

Cette étude est un essai clinique multicentrique, randomisé, à double insu et contrôlé par placebo avec deux bras parallèles (Fig. 1). Le but de l’étude est d’évaluer si la pilule Juanbi associée au MTX est efficace pour la gestion de la PR active. Au total, 120 patients atteints de PR active seront recrutés (60 patients par bras) dans des centres de Shanghai, en Chine, de l’Hôpital Longhua affilié à l’université de Médecine Traditionnelle Chinoise de Shanghai, de l’Hôpital de Médecine Intégrée Yueyang affilié à l’Université de Médecine Traditionnelle Chinoise de Shanghai et de l’Hôpital Guanghua de Médecine Traditionnelle Chinoise et Occidentale Intégrée. Les Éléments Du Protocole Standard: La liste de vérification de la Recommandation pour les essais interventionnels (SPIRIT) 2013 est présentée dans le dossier supplémentaire 1.

Aperçu du projet. PR, polyarthrite rhumatoïde; MTX, méthotrexate

Participants à l’étude

Les participants seront recrutés dans trois hôpitaux (Hôpital Longhua, Hôpital de Médecine Intégrée de Shanghai Yueyang et Hôpital de Médecine Traditionnelle Chinoise et Occidentale Intégrée de Shanghai Guanghua) par affiches et publicités sur le site officiel de l’hôpital. La période de recrutement prévue est de 12 mois. Le consentement éclairé sera obtenu de tous les participants avant la randomisation.

Critères d’admissibilité

Critères d’inclusion

Les participants qui remplissent les critères suivants sont admissibles:

• Adultes (âgés ≥ 18 ans) atteints de PR

• Satisfaire aux critères du Collège Américain de Rhumatologie (ACR) / Ligue Européenne contre les Rhumatismes (EULAR) pour la PR, 2010

• Apparition des symptômes dans les 12 mois précédant l’inscription

• Maladie active au moment de l’inscription comme indiqué par le Score d’activité de la maladie articulaire 28 (DAS28) supérieur à 3,2 et aucune exposition préalable aux glucocorticoïdes oraux à une dose quotidienne supérieure à 10 mg ou à tout agent biologique

• Emploi rémunéré ou non rémunéré mais travail mesurable (e.g., prendre soin d’une famille et d’un foyer)

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion sont les suivants:

• La PR associée à d’autres maladies auto-immunes, telles que l’arthrite adjuvante, l’arthrite lupique ou l’arthrose

• La PR associée à une fonction hépatique et rénale anormale

• Femmes enceintes, planifiant une grossesse ou allaitant

• Maladie chronique ou aiguë grave qui entrave l’assistance au traitement

• Abus d’alcool ou de substances

• Incapable de comprendre ou de signer un formulaire de consentement éclairé

Interventions

Tous les patients seront être randomisé dans le groupe Juanbi ou le groupe placebo. Les patients du groupe Juanbi recevront à la fois la pilule Juanbi (4 g / sac, deux sacs par jour) et le MTX (5 mg par semaine) pendant 3 mois, tandis que les patients de l’autre groupe recevront un placebo Juanbi pill (4 g / sac, deux sacs par jour) et la même dose de MTX que le groupe Juanbi. La pilule de Juanbi et le placebo doivent être dissous dans 200 mL d’eau chaude et pris par voie orale deux fois par jour pendant 3 mois. La pilule Juanbi sera fabriquée, emballée et étiquetée par Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd., based on good manufacturing practice standard. The crude herbs, including Rhizoma Et Radix Notopterygii (Qiang Huo) 18 kg, Radix Angelicae Pubescentis (Du Huo) 18 kg, Radix Gentianae Macrophyllae (Qin Jiao) 18 kg, Caulis Piperis Kadsurae (Hai Feng Teng) 36 kg, Ramulus Mori (Sang Zhi) 54 kg, Radix Angelicae Sinensis (Dang Gui) 54 kg, Rhizoma Chuanxiong (Chuan Xiong) 12.6 kg, Olibanum (Ru Xiang) 25.2 kg, Radix Aucklandiae (Mu Xiang) 25.2 kg, Radix Glycyrrhizae (Gan Cao) 9 kg, and Ramulus Cinnamomi (Gui Zhi) 9 kg, were supplied in one batch from Haozhou Hongyu Chinese Herbal Medicine Co., Ltd. ou Anhui Huizhongzhou Phytothérapie chinoise Co., Ltd. Les résultats des tests de toutes les herbes répondent à la norme. Toutes les herbes ont été stockées dans un endroit frais et sec spécialisé. La pilule de Juanbi se fait comme suit: (1) extraction: toutes les herbes énumérées sont mises dans un récipient en céramique et 1000 L d’eau distillée sont ajoutés pour macérer les herbes pendant 1 h. Ensuite, le mélange est bouilli à 100 ° C pendant 1 h pour la première extraction, et répété deux fois pour obtenir trois extractions au total. Notez que la troisième extraction ne doit contenir que 500 L d’eau distillée et ne doit avoir qu’un temps d’ébullition de 30 min; (2) concentration: les trois extractions sont mélangées et le mélange est concentré à 60 °C (660 mmHg). Le mélange est pulvérisé à sec pour produire une poudre d’extrait, qui est fracassée et tamisée à travers le maillage 80. Les pilules sont emballées en quantités de 4 g par sac et stockées dans une salle blanche à environ 20 ° C et 50% d’humidité. Le placebo de la pilule de Juanbi contient 10% de pilule de Juanbi et 90% d’essence comestible amère au lactose, de pigment (par exemple, jaune citron, pigment caramel ou jaune coucher de soleil) et d’amidon, et a une forme, une odeur, une couleur et un goût similaires à la pilule de Juanbi réelle. La pilule Juanbi et le placebo répondaient tous aux normes d’inspection de la qualité.

La durée de l’intervention est de 3 mois et le suivi de 9 mois. Les visites d’étude auront lieu au niveau de base et à 2, 4, 8, 12, 24, et 52 semaines. Chaque patient sera invité à visiter dans les 3 jours suivant le moment donné.

Randomisation et allocation

La randomisation sera effectuée par un fabricant pharmaceutique crédible (Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd), qui fournira à la fois la pilule Juanbi et le placebo. Une liste de nombres aléatoires sera générée à l’aide d’Excel (Office 2016, Microsoft Corporation) pour randomiser les participants au groupe de pilules Juanbi ou au groupe placebo dans un rapport de 1: 1. Lorsqu’un participant est recruté, l’investigateur fournira un numéro au fabricant pharmaceutique et le fabricant pharmaceutique publiera au hasard la pilule de Juanbi ou le placebo au participant en fonction de la liste de nombres aléatoires. Le numéro fourni et la liste des numéros correspondants seront enregistrés et conservés dans une armoire verrouillée de la société pharmaceutique.

Aveuglement

Le personnel de la société pharmaceutique ne participera pas aux essais, et l’investigateur, les médecins, les infirmières, les agents de mesure des résultats, les statisticiens et les participants seront aveuglés par les informations du groupe jusqu’à la fin de l’essai, lorsque toutes les analyses statistiques seront terminées.

Mesures des résultats

Mesure des résultats primaires

La mesure des résultats primaires sera la suivante: (1) la progression de l’ACR 50 après 1, 2 et 3 mois de traitement par rapport à la ligne de base; (2) le changement de DAS28 avant et après 1, 2 et 3 mois de traitement; et (3) la différence entre les deux groupes dans le score Sharp modifié par van der Heijde avant et après 12 mois de suivi.

L’ACR50 est une échelle pour mesurer l’évolution des symptômes de PR. L’ACR50 nécessite les éléments suivants : une amélioration de 50 % ou plus du nombre de joints tendres, une amélioration de 50 % ou plus du nombre de joints gonflés et une amélioration d’au moins 50 % dans trois des cinq mesures suivantes: (1) évaluation de la douleur arthritique du patient à l’aide d’une échelle analogique visuelle (VAS) de 0 à 100 mm, (2) évaluation globale de l’activité de la maladie du patient à l’aide d’un VAS (0 à 10), (3) évaluation de la fonction physique et du handicap du patient à l’aide du HAQ-DI, (4) une valeur de réactif en phase aiguë telle que la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR), ou (5) taux de protéine C-réactive (CRP). ACR20 et ACR70 (mesurés comme une amélioration ≥ 20% et une amélioration ≥ 70%, respectivement) sont requis dans le comptage des articulations tendres, le comptage des articulations gonflées et dans 3 des 5 autres mesures.

Bien que comparé à ACR50 et ACR70, ACR20 a été accepté comme référence d’efficacité dans les essais cliniques de PR et possède une plus grande capacité discriminante pour distinguer les patients sous traitement actif du contrôle placebo, nous choisissons ACR50 comme mesure de résultat principale car ACR50 est une cible plus souhaitable pour les patients et fournit des informations utiles en plus de ACR70.

Le DAS28 est largement utilisé comme indicateur de l’activité de la maladie de la PR et de la réponse au traitement, et des essais cliniques ont utilisé le DAS28 pour évaluer l’effet du traitement. La formule pour DAS 28 est:

Les 28 articulations sont 10 articulations interphalangiennes proximales et 10 articulations interphalangiennes proximales des mains et des poignets, des coudes, des genoux et des épaules de manière bilatérale. GH est la santé générale du patient mesurée par VAS (0-100 mm); “0” est le meilleur et “100” est le pire.

Le score Pointu modifié de van der Heijde est l’évaluation radiographique de l’érosion et du rétrécissement articulaire des 10 articulations métacarpophalangiennes, des 8 articulations interphalangiennes proximales, des 10 articulations métatarsophalangiennes et des 2 articulations interphalangiennes des gros orteils. De plus, l’érosion est également évaluée dans les deux articulations interphalangiennes des pouces, le premier os métacarpien, le radius, les os ulnaires, le trapèze et le trapèze, les os naviculaires et les os lunaires droit et gauche bilatéralement, tandis que le rétrécissement articulaire est également évalué dans les troisième, quatrième et cinquième articulations carpométacarpiennes, articulations multiangulaires-naviculaires, articulations capitate-naviculaire-lunaires et articulations radiocarpiennes droite et gauche bilatéralement. Le score d’érosion maximal dans la main est de 5 et dans le pied de 10, en fonction du degré d’érosion. Ainsi, le nombre maximum d’érosions dans la main est de 160 et dans les pieds de 120. Le degré de rétrécissement de l’espace articulaire est le suivant:

• 1 = focal ou douteux

• 2 = général, moins de 50% de l’espace articulaire d’origine

• 3 = général, plus de 50% de l’espace articulaire d’origine ou subluxation

• 4 = aucun espace articulaire restant, luxation ou ankylose

Par conséquent, le score maximum pour le rétrécissement de l’espace articulaire est de 120 dans la main et de 48 dans les pieds. Le score Net modifié de van der Heijde est la somme du score d’érosion et de rétrécissement de l’espace articulaire.

L’ACR50 et le DAS28 seront estimés au départ et après 1, 2 et 3 mois de traitement, et au suivi de 6 mois et 12 mois. Le score Sharp modifié par van der Heijde ne sera mesuré qu’au départ et après 12 mois.

Mesures des résultats secondaires

Le résultat secondaire consistera à comparer le taux de variation de l’ACR20 / 70, de l’HAQ-DI, de l’Évaluation des douleurs arthritiques chez les patients, de l’Évaluation globale des patients de l’arthrite et des EI de la base à 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et au suivi de 6 mois et 12 mois. Le taux de variation de l’ACR50 et du DAS28 de la ligne de base t à 2 semaines, 1 mois, 2 mois et un suivi de 6 mois et 12 mois sont également des mesures de résultats secondaires, et la variation du score du questionnaire abrégé de l’Enquête sur la santé (SF-36) de la ligne de base à 1 mois, 2 mois, 6 mois et 12 mois est également calculée.

Le HAQ-DI est une sous-échelle de l’ACR20/50/70. Il s’agit d’un résultat entièrement rapporté par le patient, faisant le pont entre les mesures biochimiques et physiques, et largement utilisé dans les essais cliniques de PR pour évaluer l’activité de la maladie et le handicap du patient. Le HAQ-DI mesure huit dimensions de l’activité fonctionnelle, y compris l’habillage, la montée, l’alimentation, la marche, l’hygiène, la portée, l’adhérence et les activités habituelles. Chaque élément est noté de quatre degrés et noté de 0 à 3. Un score 0 signifie sans aucune difficulté, 1 signifie avec une certaine difficulté, 2 signifie avec beaucoup de difficulté et 3 signifie incapable de faire l’activité. Le score dans le HAQ-DI est la somme de chaque élément en moyenne comme un score HAQ-DI global de 0-3. Ce n’est que lorsqu’au moins six des huit dimensions sont répondues que l’échelle est valide. Généralement, un score HAQ-DI 0-1 représente une difficulté légère à modérée, 1-2 représente une incapacité modérée à grave et 2-3 représente une incapacité grave à extrême. L’Évaluation de la Douleur arthritique chez le patient et l’Évaluation Globale de l’Arthrite chez le Patient sont deux sous-échelles de l’ACR20 / 50 / 70 et sont mesurées par un VAS de 0-100 mm et de 0-10 cm, respectivement.

Les patients atteints de PR ont souvent des troubles du sommeil, et plus la maladie est grave, plus les problèmes de sommeil sont graves. L’AIS, un instrument psychométrique d’auto-évaluation conçu pour quantifier les difficultés de sommeil, se compose de huit éléments, notamment l’induction du sommeil, les réveils pendant la nuit, le réveil final, la durée totale du sommeil, la qualité du sommeil pendant la nuit, le bien-être pendant la nuit, la capacité de fonctionnement pendant la journée et la somnolence pendant la journée. Chaque élément est noté de 0 à 3, le score le plus élevé représentant une mauvaise qualité de sommeil. L’échelle maximale est de 24.

Le SF-36 se compose de 36 éléments et mesure huit dimensions, qui sont le fonctionnement physique, la douleur corporelle, les perceptions générales de la santé, le fonctionnement du rôle physique, le fonctionnement du rôle émotionnel, le fonctionnement du rôle social et la santé mentale. Le SF-36 est une enquête sur la santé des patients rapportée par les patients et est largement utilisé dans l’évaluation de la qualité de vie des patients atteints de PR. De plus, les médicaments concomitants sont enregistrés comme un résultat secondaire.

Évaluations de sécurité

La pilule de Juanbi est utilisée depuis des centaines d’années en Chine et les herbes contenues dans la pilule de Juanbi sont sans danger selon la quantité recommandée dans la Pharmacopée de la République populaire de Chine (version 2015). Notre expérience préliminaire de décembre 2015 à mai 2016 sur l’utilisation de la pilule Juanbi combinée à MTX contre MTX seul n’a montré aucun effet secondaire pendant la période de traitement de 3 mois ou pendant la période de suivi de 3 mois. Nous devons encore effectuer une série de mesures, y compris une description subjective et des tests de laboratoire (en particulier sur l’intolérance gastro-intestinale, l’irritabilité et les lésions rénales et hépatiques) pour évaluer l’innocuité de la pilule Juanbi pendant toute la durée de l’essai.

À chaque visite, il sera demandé aux patients s’il y a des effets indésirables pendant la période d’étude. De plus, nous effectuerons des tests de laboratoire sur le sang, l’urine, les selles et la fonction rénale et hépatique des participants. Nous sommes prêts à fournir un traitement approprié au participant immédiatement si un événement indésirable est signalé. Des services d’urgence seront fournis en cas d’événements indésirables graves, et nous serons prêts à signaler l’événement au Comité d’examen institutionnel dans les 24 heures suivant la reconnaissance.

Calendrier des participants

Le recrutement de l’étude a débuté en décembre 2016 et devrait se terminer en décembre 2017. Le suivi final de tous les participants prendra fin le 31 décembre 2018. La vue d’ensemble du processus de participation est illustrée à la Fig. 1, et le calendrier d’inscription et d’évaluation est fourni à la Fig. 2.

Calendrier des inscriptions et des évaluations. ACR, American College of Rheumatology; DAS28, 28 – Score d’activité de la Maladie articulaire; HAQ-DI, Questionnaire d’évaluation de la Santé – Indice d’invalidité; AIS, Échelle d’insomnie d’Athènes; SF-36, Enquête de Santé Abrégée de 36 articles; MTX, méthotrexate

Calcul de la taille de l’échantillon

Nous avons calculé la taille de l’échantillon selon notre étude primaire. Nous avons mené une expérience préliminaire de décembre 2015 à mai 2016 sur l’efficacité de la pilule Juanbi associée au MTX par rapport au MTX seul, et nous avons constaté que les patients prenant la pilule Juanbi associée au MTX obtenaient une réponse ACR50 de 84,8%, tandis que les patients du groupe MTX obtenaient une réponse ACR50 de 55,5%. Selon la formule du taux dans la conception complètement aléatoire:

où n1 et n2 sont le nombre de participants dans les groupes Juanbi et placebo, respectivement, et ua / 2 = 1.96 lorsque l’erreur de type 1 est de 0,05, u β = 1,282 lorsque l’erreur de type II est de 0,1 dans les tests recto-verso : \(\overline{p}\) est la moyenne de p1 et p2. Il a été estimé qu’environ 50 participants par groupe étaient nécessaires pour atteindre 90% de puissance et un niveau de signification (bilatéral) de 5% pour détecter les différences de traitement. Ainsi, la taille finale de l’échantillon a été fixée à un total de 120 patients (60 dans chaque groupe), compte tenu d’un taux d’abandon scolaire de 20%. Quarante participants (20 dans le groupe de traitement et 20 dans le groupe placebo) des trois centres seront recrutés.

Analyse statistique

Les analyses d’efficacité et d’innocuité seront effectuées selon le principe de l’intention de traiter. La méthode de la dernière observation reportée sera appliquée dans l’analyse des valeurs manquantes. Toutes les analyses statistiques seront effectuées à l’aide de Progiciels statistiques de logiciels de Sciences sociales (SPSS) (version 21.0). Une valeur p < 0,05 sera définie comme un résultat statistiquement significatif. Les moyennes et les écarts types seront utilisés pour décrire les variables continues, telles que les variables démographiques et les variables de résultats cliniques, tandis que les pourcentages seront utilisés pour les variables catégorielles telles que le taux. Les variables continues suivant la distribution normale seront analysées par le test t de Student; sinon, des tests non paramétriques seront utilisés pour comparer les différences de groupe.

Collecte et surveillance des données

Il s’agit d’un essai clinique de 12 mois dans lequel les participants doivent prendre le médicament de recherche pendant 3 mois avec des visites de suivi à 6 et 12 mois, participant à sept visites d’évaluation en tout. Les participants recevront une évaluation de l’activité de la maladie sept fois (au départ et 2 semaines, et à 1, 2, 3, 6 et 12 mois) et six évaluations de l’innocuité (au départ et à 1, 2, 3, 6 et 12 mois). L’hôpital Longhua affilié à l’Université de médecine traditionnelle chinoise de Shanghai est responsable du contrôle de la qualité.

Contrôle qualité

Toutes les pilules, y compris la pilule Juanbi et le placebo, sont fournies par Jiangyin Tianjiang Pharmaceutical Co., Ltd. En outre, la société pharmaceutique procédera à la randomisation des participants et à l’attribution aux trois centres. Avant de commencer l’essai clinique, nous avons suivi une formation unifiée pour nous assurer que les médecins multicentriques, les infirmières et les agents de mesure des résultats impliqués dans les essais comprenaient parfaitement le processus de l’ensemble de l’essai. Lorsque l’essai clinique a commencé, nous avons chargé les enquêteurs de superviser les trois centres chaque mois, en nous assurant que: (1) chaque centre a recruté le nombre de participants prévu; (2) tous les participants recrutés répondent pleinement aux critères d’inclusion et ne répondent pas aux critères d’exclusion; et (3) tous les participants ont pleinement suivi le processus d’essai clinique et le formulaire de rapport de cas (CRF) a été rempli comme requis lors du recrutement et du suivi. Pendant ce temps, nous appelons chaque participant pour vérifier le formulaire de rapport de cas et la collecte de données est enregistrée mensuellement dans un CRF électronique au cours de l’essai clinique.