Lignes directrices de pratique pour le traitement de la Coccidioïdomycose

Résumé

La prise en charge des patients ayant reçu un diagnostic de coccidioïdomycose consiste à définir l’étendue de l’infection et à évaluer les facteurs de l’hôte qui prédisposent à la gravité de la maladie. Les patients présentant des infections pulmonaires aiguës relativement localisées et aucun facteur de risque de complications ne nécessitent souvent qu’une réévaluation périodique pour démontrer la résolution de leur processus auto-limité. D’autre part, les patients présentant une propagation étendue de l’infection ou présentant un risque élevé de complications en raison d’une immunosuppression ou d’autres facteurs préexistants nécessitent une variété de stratégies de traitement pouvant inclure un traitement antifongique, un débridement chirurgical ou les deux. L’amphotéricine B est souvent sélectionnée pour le traitement des patients présentant une insuffisance respiratoire due à une immite Coccidioides ou à des infections coccidioïdales à progression rapide. Avec d’autres manifestations plus chroniques de la coccidioïdomycose, le traitement par fluconazole, itraconazole ou kétoconazole est fréquent. La durée du traitement varie souvent de plusieurs mois à plusieurs années et, pour certains patients, un traitement suppresseur chronique est nécessaire pour prévenir les rechutes.

Introduction

La coccidioïdomycose résulte de l’inhalation des spores (arthroconidies) de Coccidioides immitis. La plupart des infections aux États-Unis se produisent dans les principales régions d’endémicité du sud de l’Arizona, du centre de la Californie, du sud du Nouveau-Mexique et de l’ouest du Texas. Les voyageurs qui visitent ces régions d’endémicité et les patients immunodéprimés chez lesquels les infections latentes se réactivent peuvent nécessiter une prise en charge médicale dans d’autres régions du pays.

Sur les 100 000 infections estimées par an, la moitié à deux tiers sont subcliniques, et la plupart des patients atteints de ces infections sont protégés contre les infections secondaires primaires. La présentation clinique la plus courante dans les cas diagnostiqués de coccidioïdomycose est une maladie pulmonaire aiguë ou subaiguë. Environ 5% à 10% des infections entraînent des séquelles pulmonaires résiduelles, généralement des nodules ou des cavités périphériques à paroi mince. Une proportion encore plus faible de toutes les infections, peut-être de 0,5% à 1,0%, entraîne des maladies liées à une infection pulmonaire ou extrapulmonaire chronique. Bien que pratiquement n’importe quel site du corps puisse être impliqué, la dissémination extrapulmonaire concerne le plus souvent la peau, le système squelettique et les méninges.

Objectif. L’objectif de ce guide de pratique est de fournir des recommandations sur les patients atteints de coccidioïdomycose susceptibles de bénéficier d’un traitement et sur les thérapies les plus appropriées pour diverses formes d’infection.

Options de traitement. La coccidioïdomycose englobe un éventail de maladies allant d’une infection primaire des voies respiratoires non compliquée qui se résout spontanément à une infection pulmonaire ou disséminée progressive. Pour cette raison, les stratégies de prise en charge varient considérablement d’un patient à l’autre. Bien que la maladie disparaisse chez la plupart des patients présentant des infections précoces sans traitement antifongique spécifique, la prise en charge devrait systématiquement inclure des rencontres répétées avec les patients pendant 1 à 2 ans, soit pour documenter la résolution, soit pour identifier, le plus tôt possible, des signes de complications pulmonaires ou extrapulmonaires. Les patients qui développent une maladie pulmonaire progressive ou une maladie disséminée nécessitent un traitement antifongique, qui est généralement prolongé – potentiellement à vie — en particulier pour les patients présentant des conditions immunodéprimées manifestes. Les directives de prise en charge exactes de ces formes cliniques varient selon le type de maladie et, dans une certaine mesure, doivent être individualisées. Par exemple, le rôle du débridement chirurgical, qui dans certains cas est une composante essentielle de la thérapie, n’est pas abordé dans ce guide de pratique. Cependant, tous les patients atteints d’une maladie évolutive ou disséminée nécessiteront une combinaison d’examens physiques périodiques, d’études de laboratoire et d’études radiologiques pour guider les décisions de prise en charge.

Les antifongiques spécifiques (et leurs doses habituelles) pour le traitement de la coccidioïdomycose comprennent l’amphotéricine B (0,5–0,7 mg / kg / j iv), le kétoconazole (400 mg / j po), le fluconazole (400-800 mg / j po ou iv) et l’itraconazole (200 mg b.i.d. po). Si l’itraconazole est utilisé, la mesure des concentrations sériques d’itraconazole après 2 semaines peut déterminer si l’absorption est satisfaisante. En général, plus une infection coccidioïdale progresse rapidement, plus l’amphotéricine B est susceptible d’être sélectionnée par la plupart des autorités pour le traitement initial. Inversement, les présentations subaiguës ou chroniques sont plus susceptibles d’être traitées initialement avec un azole.

Résultats. Les résultats souhaités du traitement sont la résolution des signes et symptômes de l’infection, la réduction des concentrations sériques d’anticorps dirigés contre C. immitis et le retour de la fonction des organes impliqués. Il serait également souhaitable de prévenir la rechute de la maladie à l’arrêt du traitement, bien que le traitement actuel soit souvent incapable d’atteindre cet objectif.

Preuves. Avant la disponibilité du traitement antifongique, l’histoire naturelle des infections pulmonaires initiales a révélé que ces infections se sont résolues chez au moins 95% des patients. Les essais cliniques prospectifs randomisés d’antifongiques n’ont pas été terminés pour déterminer si le traitement médicamenteux accélère la résolution des symptômes immédiats ou prévient les complications ultérieures.

Les rapports publiés sur le traitement iv par amphotéricine B de la coccidioïdomycose pulmonaire chronique ou extrapulmonaire non méningale sont limités à un petit nombre de patients traités dans des études ouvertes non randomisées. Le traitement de la méningite coccidioïdale par l’amphotéricine B intrathécale a été rapporté comme expérience accumulée par des chercheurs individuels.

La réponse des infections pulmonaires chroniques et extrapulmonaires disséminées symptomatiques à plusieurs antifongiques azolés oraux a été étudiée dans de grands essais multicentriques, ouverts et non randomisés par le Groupe d’étude sur les mycoses, ainsi que par d’autres chercheurs. La plupart des patients de ces études ont été traités pendant des périodes allant de plusieurs mois à plusieurs années et ont présenté une diminution du nombre de symptômes, une amélioration de l’apparence des radiographies thoraciques ou des lésions extrapulmonaires, une diminution des concentrations d’anticorps de type CF dans le sérum ou le LCR et une conversion des cultures d’expectorations de positif à négatif pour C. immitis. Des cultures de suivi de spécimens de lésions extrapulmonaires auraient souvent nécessité des procédures invasives et n’ont souvent pas été effectuées. De plus, lorsque le traitement a été arrêté, ces anomalies se sont souvent reproduites, suggérant que la stérilisation des lésions n’était pas réalisée. Un essai randomisé de l’itraconazole contre le fluconazole a été terminé et les résultats seront bientôt disponibles.

Valeurs. La valeur principale est accordée aux patients qui reçoivent un traitement. La coccidioïdomycose n’est pas contagieuse par voie respiratoire; par conséquent, le contrôle des infections individuelles n’aura aucun avantage supplémentaire pour la santé publique.

Avantages, inconvénients et coûts. L’identification et le traitement précoces des complications réduiront la quantité de destruction tissulaire et la morbidité qui en résulte. Une thérapie efficace peut sauver des vies.

L’utilisation de l’amphotéricine B engendre souvent des effets fâcheux. Les risques chirurgicaux dépendent de la procédure spécifique.

Le coût des médicaments antifongiques est élevé, de l’ordre de 5 000 à 20 000 dollars par an de traitement. Pour la prise en charge des patients gravement malades atteints de coccidioïdomycose, il y a des coûts supplémentaires considérables, y compris un soutien aux soins intensifs pendant plusieurs jours ou semaines.

Prise en charge des entités cliniques

Dans les sections suivantes, il existe des descriptions des stratégies de prise en charge de plusieurs manifestations de la coccidioïdomycose. Chaque recommandation est suivie d’une référence entre parenthèses à la catégorie et au grade de la maladie. La catégorie (A à E) indique la force de chaque recommandation pour ou contre l’utilisation, et la catégorie (I, II ou III) indique la qualité des preuves sur lesquelles la recommandation est fondée (voir Sobel pour les définitions des catégories et des grades).

Les descriptions ont été élaborées à travers une série de brouillons révisés par un comité de rédaction composé des principaux contributeurs de patients aux essais cliniques pour de nouvelles thérapies contre les infections à C. immitis. L’avant-dernier projet a été examiné pour commentaires par les professionnels de la santé lors d’une séance publique le 3 avril 1998, en association avec la réunion annuelle du Groupe d’étude sur la coccidioïdomycose à Visalia, en Californie.

Infection respiratoire primaire

Non compliquée. Prise en charge des infections respiratoires primaires dues à C. immitis est très controversé en raison du manque de pistes prospectives et contrôlées. Pour de nombreux patients, sinon la plupart, la prise en charge peut s’appuyer sur une réévaluation périodique des symptômes et des résultats radiographiques pour assurer une résolution sans traitement antifongique. D’autre part, certaines autorités proposent un traitement de tous les patients symptomatiques (CIII). Des facteurs de risque concomitants (infection par le VIH, transplantation d’organe ou doses élevées de corticostéroïdes) ou des signes d’infections inhabituellement graves devraient conduire à l’initiation d’un traitement antifongique (IAA). Le diagnostic de primo-infection au cours du troisième trimestre de la grossesse ou immédiatement dans la période post-partum devrait soulever la considération pour le traitement (AIII). Pendant la grossesse, l’amphotéricine B est le traitement de choix car le fluconazole et probablement d’autres antifongiques azolés sont tératogènes (AIII).

Bien que l’opinion varie sur les facteurs les plus pertinents pour juger de la gravité, les indicateurs couramment utilisés sont une perte de poids de > 10%, des sueurs nocturnes intenses persistantes pendant > 3 semaines, des infiltrats impliquant plus de la moitié d’un poumon ou de portions des deux poumons, une adénopathie hilaire proéminente ou persistante, des concentrations d’anticorps anti-mucoviscidose contre C. immitis de > 1: 16, telles que déterminées par une méthode de référence ou un titre équivalent, une absence d’hypersensibilité cutanée à antigènes coccidioïdaux, incapacité à travailler ou symptômes qui persistent pendant > 2 mois. Les personnes d’ascendance africaine ou philippine ont un risque plus élevé de dissémination, et ce fait peut également être pris en considération (BIII). Les traitements couramment prescrits comprennent les antifongiques azolés actuellement disponibles par voie orale aux doses recommandées. Les traitements généralement recommandés vont de 3 à 6 mois.

Pneumonie diffuse. Lorsque des infiltrats réticulonodulaires ou miliaires bilatéraux sont produits par C. immitis, il existe probablement un état d’immunodéficience sous-jacent. Le traitement commence généralement par l’amphotéricine B (AIII). Plusieurs semaines de traitement sont souvent nécessaires pour produire des preuves claires d’amélioration. Après cette période de convalescence, le traitement à l’amphotéricine B peut être interrompu et remplacé par un traitement antifongique à l’azole oral (BIII). En association, la durée totale du traitement doit être d’au moins 1 an et, pour les patients présentant une immunodéficience sévère, le traitement par azole oral doit être poursuivi en prophylaxie secondaire (AIII). Étant donné que la pneumonie diffuse due à C. immitis est généralement une manifestation de fongémie, les patients doivent être évalués pour d’autres lésions extrapulmonaires qui peuvent également nécessiter une attention particulière.

Nodule pulmonaire Asymptomatique

Si l’on détermine qu’un nodule solitaire est dû à C. immitis par des moyens non invasifs ou par aspiration à l’aiguille fine, un traitement antifongique spécifique ou une résection n’est pas nécessaire (EIII). De même, en l’absence d’immunosuppression significative, un traitement antifongique n’est pas recommandé si la lésion est complètement réséquée et que le diagnostic est déterminé à partir de l’examen du tissu excisé.

Cavité pulmonaire

Asymptomatique. De nombreuses cavités dues à C. immitis sont bénignes dans leur évolution et ne nécessitent aucune intervention. De telles cavités abritent des champignons viables, et des cultures d’expectorations ou d’autres sécrétions respiratoires donnent généralement des colonies de C. immitis. La plupart des autorités ne considèrent pas ces caractéristiques des caries asymptomatiques comme une raison suffisante pour initier un traitement. De plus, en l’absence d’essais cliniques contrôlés, nous manquons de preuves que le traitement antifongique a un effet salutaire sur l’évolution des cavités coccidioïdales asymptomatiques (BIII). Avec le temps, certaines cavités disparaissent, évitant la nécessité d’une intervention. Bien qu’un suivi indéfini sans intervention soit approprié pour de nombreux patients, une résection éventuelle de 1 à plusieurs années après l’identification de la cavité peut être recommandée pour éviter de futures complications, en particulier si la cavité est toujours détectable après 2 ans, si elle présente une hypertrophie progressive ou si elle est immédiatement adjacente à la plèvre (BIII).

Symptomatique. Les complications des cavités coccidioïdales sont une gêne locale, une surinfection avec d’autres champignons ou éventuellement des bactéries, ou une hémoptysie. Si ces complications surviennent, un traitement par voie orale avec des antifongiques azolés peut entraîner une amélioration, bien que la récurrence des symptômes, au moins chez certains patients, se produise à l’arrêt du traitement. Lorsque les risques chirurgicaux ne sont pas inhabituellement élevés, la résection de cavités localisées résoudra probablement le problème et peut être recommandée comme approche alternative au traitement chronique ou intermittent.

Rupture. La rupture d’une cavité coccidioïdale dans l’espace pleural qui entraîne le pyopneumothorax est une complication peu fréquente mais bien reconnue. Pour les patients jeunes, par ailleurs en bonne santé, la fermeture chirurgicale par lobectomie avec décortication est la prise en charge privilégiée (IA). Un traitement antifongique est recommandé pour la couverture, en particulier dans les cas aigus de maladie active, de retard de diagnostic ou de maladies coexistantes (CIII). Pour les patients pour lesquels le diagnostic a été retardé ≥ 1 semaine ou chez lesquels il existe des maladies coexistantes, les approches de prise en charge sont moins uniformes et peuvent inclure des traitements par amphotéricine B ou par antifongiques azolés oraux avant la chirurgie, ou un drainage du tube thoracique sans chirurgie (CIII).

Pneumonie fibrocavitaire chronique

Le traitement initial de la pneumonie fibrocavitaire chronique est par des antifongiques azolés oraux (AII). Si l’état du patient s’améliore suffisamment, le traitement doit être poursuivi pendant au moins 1 an. Si le traitement n’est pas satisfaisant, les alternatives passent à un antifongique azolique alternatif, augmentent la dose de fluconazole s’il s’agissait de l’azole oral initialement sélectionné et administrent un traitement par amphotéricine B (BIII). La résection chirurgicale peut être une option utile pour les lésions réfractaires bien localisées ou en cas d’hémoptysie importante.

Infection disséminée, Extrapulmonaire

Non méningale. Le traitement est généralement initié avec des antifongiques azolés oraux (AII). Les essais cliniques ont utilisé 400 mg / j de kétoconazole, d’itraconazole ou de fluconazole. Certains experts recommandent des doses plus élevées de fluconazole (BIII). L’amphotéricine B est un traitement alternatif, en particulier si les lésions semblent s’aggraver rapidement et se trouvent dans des endroits particulièrement critiques tels que la colonne vertébrale (BIII). La posologie de l’amphotéricine B est similaire à celle du traitement de la pneumonie coccidioïdale diffuse, bien que la durée puisse être plus longue. Le débridement chirurgical ou la stabilisation est une mesure d’appoint parfois importante, sinon critique.

Méningite. Le traitement par fluconazole oral est actuellement préféré. La posologie utilisée dans les essais cliniques rapportés était de 400 mg/j (AII). Certains médecins commencent le traitement avec 800 ou 1000 mg / j de fluconazole (BIII). Des doses d’itraconazole de 400 à 600 mg/ j ont également été rapportées comme étant relativement efficaces (BII). Certains médecins initient un traitement par l’amphotéricine B intrathécale en plus d’un azole sur la base de leur conviction que les réponses sont plus rapides avec cette approche. La dose et la durée de l’amphotéricine B intrathécale dans cette circonstance n’ont pas été définies (CIII). Les patients qui répondent au traitement par azole doivent poursuivre ce traitement indéfiniment (AIII).

L’hydrocéphalie nécessite presque toujours un shunt pour décompression (AIII). L’hydrocéphalie peut se développer quelle que soit la thérapie utilisée, et le passage à une thérapie alternative n’est pas nécessaire (BIII). Les patients qui ne répondent pas au traitement par le fluconazole ou l’itraconazole sont candidats à un traitement par amphotéricine B intrathécale avec ou sans poursuite du traitement par l’azole. La dose intrathécale d’amphotéricine B varie normalement de 0,01 à 1,5 mg; elle est administrée à des intervalles allant de journaliers à hebdomadaires, en commençant à une faible dose et en augmentant jusqu’à l’apparition d’une intolérance au patient.