L’importance des Déterminants de l’Amoxicilline et de l’Amoxicilline-Clavulanate dans le Diagnostic des réactions allergiques immédiates aux β-lactames

Résumé

Contexte: Les réactions allergiques immédiates aux antibiotiques β-lactames sont considérées comme l’une des hypersensibilités médicamenteuses les plus importantes. Un test cutané positif (ST) avec une combinaison de déterminants majeurs et mineurs de la pénicilline est généralement suffisant pour recommander d’éviter le médicament coupable, alors qu’un test ST négatif est généralement suivi d’un test de défi oral (OCT). Récemment, des préoccupations ont été soulevées concernant le rôle de l’amoxicilline (AMX) ST dans le diagnostic de l’allergie à l’AMX. Objectif: L’objectif de cette étude était d’examiner la valeur additive des déterminants de l’AMX dans les ST de patients présentant des réactions d’hypersensibilité immédiate à l’AMX ou à l’AMX-clavulanate (AMX-C). Méthode: Les patients ayant des antécédents d’allergie immédiate à l’AMX ou à l’AMX-C ont subi une ST utilisant une combinaison de pénicilloyl-polylysine (PPL) et de déterminants mineurs ainsi que d’AMX. Une ST avec AMX-C a été ajoutée le cas échéant. Résultats : Trente et un patients ont été évalués. Huit patients, tous ayant des antécédents d’allergie à l’AMX, ont eu des réactions positives uniquement au composant AMX. Deux patients allergiques à l’AMX-C ont eu une réaction ST positive uniquement au composant AMX-C. De plus, seuls 14 patients (13 avec une allergie à l’AMX et 1 avec une allergie à l’AMX-C) ont eu une réaction positive à la PPL, alors que la plupart des patients (54.8 %) ont eu des réactions positives à d’autres déterminants. Un patient, positif à l’AMX, a développé plusieurs lésions urticariennes après le test. Conclusions: Les tests cutanés avec AMX et AMX-C sont obligatoires chez les patients présentant une allergie immédiate à ces médicaments. L’échec de l’exécuter peut entraîner une ST faussement négative mettant en danger ces patients avec des réactions anaphylactiques lors d’une OCT dangereuse.

©2016 S. Karger AG, Bâle

Introduction

L’allergie aux antibiotiques β-lactame (BL) est considérée comme un problème majeur de santé publique. Bien que les données épidémiologiques suggèrent que jusqu’à 8% de la population a des antécédents positifs d’allergie au BL, seule une petite partie de ces patients présente une véritable allergie. L’étiquetage erroné d’un patient allergique au BL a un impact majeur et peut affecter la morbidité et même la mortalité. Ainsi, il est important d’utiliser des mesures objectives standardisées afin de confirmer cette condition médicale. Il existe deux formes d’hypersensibilité BL, “immédiate” et “non immédiate”. L’allergie immédiate médiée par lesgE consiste en des réactions anaphylactiques graves, potentiellement mortelles, survenant dans les 1 h suivant la prise du médicament incriminé. La réaction d’hypersensibilité non immédiate peut apparaître dans les < 24 h suivant l’administration de BL et consiste généralement en une éruption cutanée non mortelle.

Afin de diagnostiquer rapidement une hypersensibilité médiée par lesgE, un test cutané (ST) suivi d’un test de défi oral (OCT), administré sous surveillance médicale stricte, est justifié. Certains établissements utilisent le test d’activation basophile lorsqu’il existe une forte suspicion clinique d’hypersensibilité médiée par lesgE mais des résultats ST négatifs, mais ce test n’est pas disponible dans la plupart des centres. Une ST est réalisée en utilisant plusieurs déterminants de la pénicilline, y compris la pénicilloyl-polylysine (PPL), un déterminant majeur approuvé par la FDA, ainsi que certains déterminants mineurs, notamment la pénicilline G, et un autre mélange de déterminants mineurs (MDM), contenant de la benzylpénicilline, de l’acide benzylpénicilloïque et du benzylpénicilloate, disponible en Europe. Certains groupes utilisent également l’amoxicilline (AMX) avec ou sans AMX-clavulanate (AMX-C) pour les tests cutanés, selon le médicament coupable. Malheureusement, il n’existe pas de consensus concernant le régime optimal de ST et le protocole OCT. Chez les patients suspectés d’avoir une hypersensibilité immédiate à la BL médiée par lesgE, la réalisation de ST avec tous les déterminants disponibles (PPL, MDM, pénicilline G et AMX) suivie d’OTC, lorsque la ST est négative, est la pratique courante dans une partie des centres médicaux, en particulier en Europe. Néanmoins, des préoccupations ont été soulevées quant à la nécessité d’utiliser à la fois MDM et AMX comme réactifs ST. Aux États-Unis, il a été démontré chez un très grand groupe de patients non sélectionnés ayant des antécédents d’allergie à la pénicilline qu’ils pouvaient être évalués en toute sécurité avec un protocole utilisant des tests cutanés uniquement avec PPL et pénicilline G suivis d’un défi AMX oral si la ST était négative.

Le but de notre étude était d’examiner l’innocuité et la valeur additive des déterminants AMX et AMX-C lors du test cutané d’un petit groupe hautement sélectionné de personnes allergiques à la pénicilline qui avaient à la fois des antécédents positifs d’hypersensibilité immédiate à l’AMX et / ou à l’AMX-C et une ST à la pénicilline positive.

Méthodes

Patients et Conception de l’étude

Il s’agissait d’une étude prospective menée entre 2011 et 2015 dans l’Unité d’allergie et d’immunologie clinique du Meir Medical Center, Kfar Saba, Israël. L’étude a inclus tous les sujets référés à notre clinique externe pour une évaluation de l’hypersensibilité BL.

Les critères d’inclusion étaient des antécédents positifs d’une réaction immédiate à l’AMX ou à l’AMX-C ainsi qu’une réaction ST positive à au moins l’un des déterminants testés, quel que soit l’âge du patient. Une réaction immédiate a été définie comme des signes ou symptômes cliniquement pertinents: urticaire, prurit, œdème de Quincke, symptômes gastro-intestinaux, dyspnée ou choc anaphylactique (impliquant au moins deux systèmes différents) commençant dans les 1 h suivant l’administration du médicament.

Les critères d’exclusion comprenaient des réactions non immédiates à la pénicilline commençant plus de 1 h après l’administration du médicament, des antécédents positifs d’allergie à un autre BL (c.-à-d. céphalosporines), des réactions commençant à un moment inconnu après l’administration du médicament et des patients ne se souvenant pas de la réaction d’hypersensibilité qui, pour des raisons inconnues, a été “étiquetée” comme allergique à la pénicilline. Les patients ayant des antécédents positifs de réaction immédiate mais avec des résultats ST négatifs pour tous les déterminants testés ont également été exclus de la présente étude. Cette étude a été approuvée par le comité d’éthique local.

Tests cutanés

Tous les sujets ont été soigneusement interrogés par un allergologue afin de définir correctement le type d’hypersensibilité suspecté. Par la suite, tous les patients ont subi une ST avec PPL (1: 10 et 1: 1), MDM (1: 10 et 1: 1) et AMX (1: 10 et 1: 1) (Diater, Madrid, Espagne) et pénicilline G 10 000 U / ml (Teva, Israël). Si le BL coupable était AMX-C, les patients ont également été testés avec AMX-C 20 mg / ml (Augmentin; GlaxoSmithKline, Brentford, Royaume-Uni). La solution saline normale et le phosphate d’histamine (Histatrol; ALK, Washington, N.Y., États-Unis) (2,75 et 0,275 mg / ml pour les tests de piqûre et intradermiques, respectivement) ont servi de témoins négatifs et positifs, respectivement. La ST a été considérée comme positive si le diamètre de la papule le plus long était ≥ 5 mm par rapport au témoin, avec une éruption positive.

Une ST par piqûre a été réalisée initialement, et si elle est négative, une ST intradermique a été réalisée, d’abord avec les concentrations les plus faibles et, si elle est négative, avec les concentrations les plus élevées. Les résultats ST ont été lus après 15 min par l’allergologue. Après la lecture des résultats de la ST, les patients ont été observés pendant 1 h et un entretien téléphonique de suivi a été effectué 1 semaine plus tard pour tenter de documenter les effets indésirables liés à la ST.

Analyse statistique

Les données ont été saisies et compilées à l’aide d’Excel 2007. Des analyses statistiques ont été effectuées à l’aide du logiciel SPSS version 19. Les données sont présentées sous forme de moyennes et d’erreurs types pour les variables continues. Des comparaisons entre groupes ont été effectuées avec le test t de Student pour les variables continues et avec le test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Tous les tests d’hypothèses ont été considérés comme significatifs lorsque les valeurs de probabilité bidirectionnelles étaient p < 0,05.

Résultats

Au total, 796 patients présentant une hypersensibilité présumée au BL ont été évalués. Quatre-vingt-neuf patients (11,2%) avaient des antécédents positifs d’allergie immédiate à un BL. Vingt-neuf patients (3,6%) avaient une ST négative pour tous les déterminants testés et ont été exclus de la présente étude. Les 60 patients restants (7,5%) avaient des antécédents compatibles avec une allergie immédiate médiée par lesgE associée à une ST positive. Trente et un patients (3,9%) avaient à la fois des antécédents positifs d’allergie immédiate à l’AMX ou à l’AMX-C et une ST positive à au moins un des déterminants et ont été inclus dans notre étude. Les 29 patients restants avaient des antécédents positifs de BL non pénicilline (c.-à-d. céphalosporine) et, par conséquent, ont été exclus de la présente étude. La ST a été positive chez 6 patients (19,3%) par piqûre, chez 5 patients (16,1%) par test intradermique avec la concentration la plus faible et chez 20 patients (64,5%) par test intradermique avec la concentration la plus élevée. Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 1. Le médicament coupable était l’AMX chez 24 sujets (77,4%). L’urticaire, avec ou sans œdème de quincke, était le signe clinique le plus fréquent, apparaissant chez 29 patients (93,5 %) dans les 1 h suivant la prise du médicament incriminé. La répartition par âge des patients était large, allant de 9 mois à 72 ans.

Seize patients (51,6%) avaient une ST positive au composant AMX. Huit patients (25,8%), qui avaient tous des antécédents d’allergie à l’AMX, n’ont réagi qu’au composant AMX (fig. 1). De plus, seuls 14 patients (45,1%), 13 avec une allergie à l’AMX et 1 avec une allergie à l’AMX-C, ont eu une réaction positive à la PPL, alors que la majorité des patients (54,9%) ont eu une réaction positive à un ou plusieurs déterminants autres que la PPL (fig. 1). Seuls 2 patients (6,5%), 1 allergique à l’AMX et 1 allergique à l’AMX-C, ont eu une réaction positive à la pénicilline G. Deux patients sur 7 allergiques à l’AMX-C ont eu une réaction ST positive uniquement à l’AMX-C, 3 patients ont eu une réaction positive à l’AMX et à l’AMX-C, 1 patient a eu des réactions positives à l’AMX-C et à la pénicilline G et 1 patient a eu une réaction positive uniquement à la PPL.

Bien que les patients ayant eu une réaction négative au composant AMX aient tendance à être plus jeunes que les patients ayant une réaction positive, cette différence n’a pas atteint de signification statistique (15,4 ± 17,1 et 24,6 ± 27 ans, respectivement; p = 0,2). Aucune différence n’a été trouvée dans les données démographiques ou cliniques entre les patients avec et sans réaction ST positive à l’AMX, y compris l’intervalle de temps entre la réaction allergique et le test (tableau 1).

Aucun événement indésirable n’a été enregistré, à l’exception d’un patient de 15 ans dont la ST n’était positive qu’à l’AMX. Elle a développé un prurit systémique accompagné de quelques lésions urticariennes immédiatement après la ST avec la concentration la plus élevée après que la ST avec la concentration la plus faible ait été négative. L’épinéphrine intramusculaire et l’antihistaminique oral ont permis la résolution de tous les symptômes en quelques minutes.

Discussion

Depuis plus de 70 ans, le protocole optimal pour évaluer en toute sécurité le grand nombre de personnes ayant des antécédents d’allergie à la pénicilline non confirmée pour une allergie à la pénicilline active, cliniquement significative et médiée par lesgE, est toujours controversé. Le défi oral AMX sous observation est considéré comme le test de référence. Les tests cutanés sont essentiellement effectués pour minimiser le nombre de réactions orales graves, sans pour autant surdiagnostiquer l’allergie à la pénicilline. Dans le passé, on pensait qu’une forte proportion de patients allergiques immédiatement à la pénicilline réagirait au composant majeur de la pénicilline (PPL) dans une ST. Une petite proportion de ces patients ont répondu à d’autres métabolites de la pénicilline définis comme des déterminants mineurs. Au fil des ans, des études ont démontré que la combinaison de PPL avec des déterminants mineurs est appropriée pour l’évaluation des patients soupçonnés d’avoir une allergie immédiate à la BL. Néanmoins, des données récentes suggèrent que le passage de l’antibiotique classique à la benzylpénicilline aux nouvelles pénicillines semi-synthétiques, en particulier AMX et AMX-C, a fait de PPL l’haptène le plus pertinent dans l’évaluation de l’allergie à la pénicilline. L’accumulation de preuves suggère qu’une réaction sélective spécifique aux chaînes latérales de l’AMX et de l’AMX-C est le mécanisme immunologique le plus important que la réactivité croisée à la structure BL commune. L’utilisation de pénicillines semi-synthétiques telles que AMX ou AMX-C lors du test de ces patients soupçonnés d’allergie au BL est devenue une pratique courante dans plusieurs centres, en particulier en Europe. Cependant, certains centres, en particulier aux États-Unis, recommandent toujours l’utilisation de PPL sans pénicillines semi-synthétiques.

Dans la présente étude, nous avons spécifiquement ciblé le très petit sous-groupe d’individus ayant des antécédents positifs d’allergie à la pénicilline aux pénicillines semi-synthétiques, AMX et AMX-C, et une pénicilline ST positive. Tout d’abord, nous avons observé que plus de la moitié des patients présentant des réactions d’hypersensibilité immédiate à la BL ont déclaré que l’un de ces deux antibiotiques était le médicament coupable. De plus, plus de la moitié de nos patients ont eu une réaction positive au composant AMX, et environ 26% des patients ont eu un résultat ST positif sélectif uniquement pour ce composant. Cette constatation est en concordance avec les résultats des publications précédentes. De plus, moins de la moitié des patients ont répondu au déterminant principal PPL. Ainsi, l’utilisation uniquement de PPL avec le déterminant de la pénicilline G, comme l’a récemment suggéré Macy, aurait entraîné un résultat ST faussement négatif chez plus de la moitié de nos patients (54,9%). Bien que nous ne connaissions pas la signification clinique de ces résultats positifs d’AMX ou d’AMX-C ST, parce que ces patients n’ont pas subi de défi oral, une ST faussement négative pourrait néanmoins mettre le patient en danger avec une réaction anaphylactique mettant sa vie en danger après OCT.

En ce qui concerne l’AMX-C en particulier, le nombre de patients allergiques à l’AMX-C était plutôt faible. Néanmoins, seuls 2 patients sur 7 (28,5%) ont réagi à l’un des déterminants ” classiques”, alors que la plupart de ces patients n’ont réagi qu’à l’un ou l’autre des déterminants AMX et AMX-C, ou aux deux. Encore une fois, l’absence d’utilisation d’AMX ou d’AMX-C lors du test de cette sous-population aurait conduit à un résultat faussement négatif chez 5 patients sur 7 (71,5%).

Il a été suggéré que la présentation clinique des sujets allergiques à la pénicilline diffère en ce qui concerne leur réponse immunologique aux déterminants majeurs par rapport aux déterminants mineurs. Les sujets avec une ST positive au déterminant principal ont tendance à souffrir d’une éruption urticaire après une exposition à la BL, tandis que les sujets avec une ST positive aux déterminants mineurs souffriraient plus souvent d’un choc anaphylactique après une exposition à la BL. Quant au déterminant principal, il a été émis l’hypothèse que ce phénomène était lié au développement d’anticorps bloquant les IgG contre la benzylpénicilline, empêchant le développement d’une réaction systémique. Dans notre étude, il n’y avait pas de différence épidémiologique ou clinique significative entre les patients présentant une réaction AMX ST positive ou négative. Cela est peut-être dû à la petite taille de l’échantillon et au pourcentage élevé d’urticaire comme signe de présentation clinique chez nos sujets.

Les effets secondaires après ST avec AMX et AMX-C comprennent principalement une éruption urticarienne, mais de rares cas de choc anaphylactique ont également été décrits. Les taux rapportés d’effets secondaires globaux après la ST varient de 5 à 11% des cas selon l’étude. Dans la présente étude, seulement 1 patient (3,2%) dont la ST n’était positive qu’à l’AMX a développé une éruption urticaire légère qui a disparu immédiatement après l’administration du traitement.

Cette étude présente peu de limites. Le premier est le petit nombre de patients. Néanmoins, nos conclusions sont cohérentes avec celles des autres. Deuxièmement, nous n’avons pas effectué d’OCT, qui est l’étalon-or pour confirmer un diagnostic immédiat d’allergie, pour des raisons de sécurité et d’éthique. Ceci est conforme aux directives cliniques et à la pratique courante. La réduction potentielle de la morbidité due à des difficultés orales positives devra encore être comparée à la morbidité connue associée à une désignation inexacte d’allergie à la pénicilline.

Troisièmement, nous n’avons pas utilisé le kit d’acide clavulanique (Diater), qui est le déterminant préféré pour l’évaluation de l’allergie à l’acide clavulanique, car il n’était pas disponible au moment de la réalisation de l’étude. L’AMX-C utilisé dans les tests cutanés est limité à une concentration de 20 mg / ml en raison d’un effet irritant possible à des concentrations plus élevées, réduisant ainsi la sensibilité du test.

En conclusion, la présente étude souligne que l’utilisation de STs avec les déterminants AMX et AMX-C est obligatoire chez les patients ayant des antécédents positifs de réaction allergique immédiate à ces médicaments. Comme il s’agit actuellement des pénicillines couramment utilisées, le fait de ne pas les inclure lors des tests cutanés à la pénicilline peut mettre en danger les patients présentant des réactions immédiates à la BL s’ils sont exposés à une OCT injustifiée basée sur une ST faussement négative dépourvue de ces composants.

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