Lorsque la rémission complète est incomplète

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L’hématologue-oncologue Leonard Klein avait de bonnes nouvelles pour sa patiente, une femme de 65 ans atteinte de myélome multiple. Après une chimiothérapie et une greffe de cellules souches, sa maladie était en rémission complète.

Mais Klein, qui travaille pour des spécialistes du cancer de l’Illinois à Niles, à environ 20 miles de Chicago, savait également que la bataille de son patient n’était probablement pas terminée. Environ 80% des adultes atteints de myélome obtiennent une rémission complète, mais la majorité d’entre eux rechuteront à un moment donné1.

“Cela nous indique qu’il existe des cellules cancéreuses résiduelles qui dépassent ce que nous pouvons détecter visuellement ou par les scans utilisés pour tester la rémission complète traditionnellement définie”, explique Klein.

Les nouvelles technologies améliorent la capacité des oncologues et des hématologues à détecter ces cellules malignes persistantes. Les cliniciens peuvent utiliser cette mesure, connue sous le nom de maladie résiduelle minimale (MRD), pour aider à prédire le pronostic d’un patient, à faire des choix de traitement et à surveiller les signes précoces de rechute.

La maladie résiduelle peut maintenant être suivie dans les tumeurs malignes hématologiques, y compris la leucémie, le lymphome et le myélome, et les avantages de ces tests MRD ont augmenté en même temps que leur sensibilité et leur fiabilité. Il existe plusieurs façons de mesurer la MRD. L’avancée la plus récente utilise le séquençage de nouvelle génération (NGS), qui est en passe de devenir un élément essentiel des soins aux patients. Le NGS a d’abord été utilisé principalement par les médecins des grands centres universitaires, mais il s’étend rapidement à la communauté plus large du traitement du cancer.

Une courte histoire de la MRD

Le dépistage de la MRD dans les soins du cancer a été effectué régulièrement par le Children’s Oncology Group (COG), un réseau mondial d’essais cliniques, il y a deux décennies. COG a fait de l’évaluation des maladies résiduelles un indicateur pronostique standard dans les essais cliniques de traitements de la leucémie aiguë lymphoblastique pédiatrique (LAL).

Alors que le taux global de rechute chez les enfants TOUS dans les cinq ans suivant la rémission est d’environ 20%2, le pronostic d’un patient variait considérablement en fonction de l’état de la MRD à chaque phase du traitement. Par exemple, une étude prospective3 réalisée par COG a suivi environ 2 000 enfants atteints de lymphocytes B entre 2000 et 2005. Les chercheurs ont enregistré les taux de MRD des enfants à plusieurs moments de leurs schémas thérapeutiques. Parmi les résultats de l’étude, 83% des patients qui étaient négatifs à la MRD après la phase de consolidation de la chimiothérapie (généralement de 22 à 30 semaines après le traitement) ont évité une rechute dans les 5 ans, contre seulement 43% des patients qui étaient positifs à la MRD à ce stade.

Pour tester la MRD, les chercheurs de l’étude ont utilisé la cytométrie en flux pour évaluer des anticorps marqués par fluorescence liés à des marqueurs spécifiques à la surface des cellules cancéreuses. La sensibilité de la cytométrie en flux classique pour la MRD est d’environ 0.01%, ce qui signifie qu’il peut repérer 1 cellule cancéreuse sur 10 000 cellules, mais les résultats peuvent varier considérablement d’un laboratoire à l’autre.4. Un test MRD alternatif utilisant l’amplification par réaction en chaîne par polymérase (PCR) identifie des séquences d’ADN uniques spécifiques aux cellules cancéreuses. La PCR est plus sensible que la cytométrie en flux, mais elle est moins largement utilisée, en partie parce que le test est techniquement complexe et prend beaucoup de temps5.

Le test le plus récemment développé pour la MRD utilise NGS. Cette technique évalue d’abord un échantillon prélevé au moment du diagnostic pour déterminer les séquences d’ADN spécifiques au cancer du patient. Tout au long du traitement, des échantillons ultérieurs sont évalués pour l’ADN spécifique au cancer afin de voir combien de cellules cancéreuses restent. Il est assez puissant pour trouver une seule cellule cancéreuse dans un million de cellules, à condition d’entrer suffisamment d’échantillons.

L’amélioration rapide des tests de MRD rendue possible par les technologies NGS a contribué à faire passer la MRD au-delà du domaine des essais cliniques, dans les soins réguliers aux patients en tant qu’outil pour guider les décisions de gestion clinique.

“Le domaine de l’oncologie essaie de trouver des moyens de détecter les maladies résiduelles après que les patients ont reçu un traitement, afin que nous puissions prédire qui est plus ou moins susceptible de rechuter”, explique Aaron Logan, hématologue-oncologue à l’Université de Californie à San Francisco qui utilise la surveillance de la MRD NGS pour ses patients atteints de leucémie.

Logan décrit la MRD NGS comme l’un des indicateurs pronostiques les plus importants pour le patient. “Cela vous donne un aperçu de la réponse réelle du patient au traitement”, explique-t-il. “Et cela vous permet d’adapter le plan de thérapie au patient.”

Un patient négatif à la MRD peut généralement suivre son traitement actuel en toute sécurité, explique Logan. “Alors que, chez les patients qui sont positifs à la MRD, vous savez que certains éléments de leur leucémie ne réagissent pas adéquatement à la chimiothérapie, nous avons donc la possibilité d’intervenir avec d’autres traitements.”

De plus, dit Klein, si le fait d’être MRD-négatif permet à un patient d’arrêter le traitement, cela évite non seulement la toxicité mais aussi plus de coûts. ” Dans la communauté, ajoute-t-il, c’est extrêmement important.”

Un plan de traitement plus personnalisé

Le traitement du cancer est un long chemin, jalonné de points de décision où les cliniciens doivent évaluer les risques et les avantages potentiels. Devriez-vous suivre le schéma thérapeutique actuel ou passer à un autre? Devriez-vous envisager une greffe de cellules souches? Pouvez-vous faire une pause dans la thérapie? Dans tous ces choix, l’évaluation de la MRD peut être un point de données critique pour des soins personnalisés.

Raya Mawad, hématologue-oncologue à l’Institut suédois du cancer de Seattle, utilise fréquemment les tests MRD pour aider à éclairer les décisions de soins pour ses patients atteints de leucémie.

Il y a quelques années, l’un des patients adultes de Mawad TOUS avait obtenu une rémission après l’induction d’une thérapie combinée d’hyper-CVAD et d’inhibiteurs de la tyrosine kinase. Mawad et sa patiente évaluaient les avantages d’une greffe de cellules souches.

Bien que les greffes de cellules souches soient une option potentiellement efficace et à long terme pour le traitement du cancer, elles peuvent avoir des effets secondaires graves, voire mortels. “Engager quelqu’un pour une greffe de cellules souches allogéniques est une décision importante”, explique Mawad. D’autres recherches reliant l’évaluation de la MRD au risque de rechute au cours du traitement pourraient, dit-elle, “aider les médecins à identifier les patients qui pourraient bénéficier d’une greffe de cellules souches par rapport à ceux qui pourraient être prêts à reporter cette étape avec une surveillance étroite par la suite”.

Mawad et sa patiente ont opté contre la greffe après que leur MRD était négative selon la cytométrie en flux, la PCR et la NGS. Au lieu de cela, ils ont continué à vérifier la moelle osseuse pour la maladie résiduelle tous les trois mois. Environ un an plus tard, le test NGS a révélé un faible niveau de MRD, tandis que tous les autres tests continuaient d’être négatifs, ce qui était toujours le cas lors du suivi un mois plus tard, lorsque l’évaluation NGS a montré une légère hausse.

“Nous avons commencé à planifier un traitement en mouvement pour une rechute imminente”, y compris des préparatifs pour une greffe de cellules souches, explique Mawad. Ils ont également demandé l’approbation de l’assurance pour le médicament contre la leucémie blinatumomab, le premier traitement indiqué pour les patients atteints de MRD.

Selon Mawad, la clé pour vraiment libérer la puissance des tests MRD NGS dans les soins du cancer sera des études prospectives à grande échelle qui l’intégreront à d’autres résultats de tests à des moments cliniques importants liés à des options de traitement spécifiques. “Je prévois que les données viendront dans les prochaines années et changeront le paysage de l’évaluation des MRD pour les tumeurs malignes lymphoïdes et la prise de décision en matière de traitement”, dit-elle.

Le but ultime, bien sûr, est d’améliorer les résultats pour les patients, et Klein estime que la surveillance par NGS de la maladie résiduelle devient une partie des soins standard, elle élève la barre pour la réussite du traitement. “Nous savons depuis longtemps que la définition d’une rémission complète n’est pas satisfaisante, car on s’attend à ce que vous soyez guéri de votre tumeur maligne. Nous savons qu’une grande partie des patients qui entrent en rémission complète traditionnellement définie rechuteront “, dit-il. “Avec la MRD, les gens testent dès le départ pour guider la prise en charge et le traitement, et ils essaient maintenant de traiter les patients non seulement pour terminer leur rémission, mais jusqu’à ce qu’ils soient négatifs à la MRD.”

En effet, le suivi du cancer résiduel était essentiel pour le patient atteint de myélome multiple de Klein. Pour éviter les rechutes, elle a commencé par prendre du lénalidomide comme traitement d’entretien, mais cela a entraîné de graves complications, notamment une faible numération des globules rouges et des plaquettes. Il a prélevé des échantillons de cellules de la moelle osseuse du patient et les a envoyés au laboratoire qui a effectué le test NGS MRD. Une semaine plus tard, il a reçu un rapport indiquant que son patient était négatif à la MRD. Klein se sentait à l’aise d’arrêter son traitement d’entretien et de soulager les effets secondaires dangereux.

“En tant qu’oncologue communautaire, je dois être en mesure d’offrir à mes patients les types de tests très utiles offerts par les centres de cancérologie universitaires qui peuvent être très éloignés”, dit-il. ” Peu importe où se trouve votre cabinet, vous avez toujours un patient atteint d’une maladie.”