Lymphomes malins dans la maladie cœliaque: preuve de risques accrus pour les types de lymphomes autres que le lymphome à lymphocytes T de type entéropathie | Intestin
DISCUSSION
Notre étude, qui est la première évaluation à grande échelle des caractéristiques du lymphome dans la maladie cœliaque, a démontré que l’association entre la maladie cœliaque et les lymphomes malins ne se limite pas à l’ETTL, mais inclut d’autres types de NHL à lymphocytes T et, plus important encore, les NHL à lymphocytes B qui constituent la grande majorité des lymphomes malins lymphomes dans la population générale. En effet, les cas d’ETTL ne représentaient qu’un tiers des cas de LNH et la moitié de tous les lymphomes à cellules T de notre étude, des valeurs nettement inférieures à celles rapportées précédemment.4-8, 24 De plus, en ce qui concerne la localisation, notre étude a indiqué que l’association ne se limitait pas aux lymphomes gastro-intestinaux primaires, mais incluait également des lymphomes malins en dehors du tractus gastro-intestinal des phénotypes des lymphocytes B et T. Peu d’études antérieures ont classé les lymphomes malins associés à la maladie cœliaque en utilisant des méthodes modernes d’immunocoloration.7,8,11 Dans l’un d’eux, 23 des 24 cas examinés étaient des ETTL.8 Dans un autre cas, 11 des 13 lymphomes étaient de type lymphocyte T et huit étaient d’origine intestinale (nodale ou extranodale).7 Cependant, les deux études comprenaient des lymphomes apparus avant le diagnostic de la maladie cœliaque qui auraient pu favoriser des types de lymphomes qui déclencheraient une investigation pour une éventuelle maladie cœliaque (c’est-à-dire des lymphomes gastro-intestinaux, en particulier du phénotype des lymphocytes T). Des études plus anciennes, principalement des séries de cas, ont principalement rapporté des cas d’origine tumorale gastro-intestinale.1,4-6,24 Des limitations, y compris des cohortes de maladies cœliaques mal définies 1,5,6 et le recrutement de cas principalement dans des hôpitaux universitaires 4,6, peuvent avoir entraîné une surreprésentation de cas inhabituels à la fois en ce qui concerne la maladie cœliaque et le lymphome. Une étude cas-témoins récente de la LNH basée sur la population italienne (y compris six cas associés à la maladie cœliaque) a rapporté des rapports de cotes accrus (SRO) proches de 20 fois pour le lymphome à cellules T associé à la maladie cœliaque et la LNH gastro-intestinale primaire, respectivement, mais la précision était faible, et les SRO de la LNH à cellules B et de la LNH non intestinale n’ont pas été quantifiées.11 Un faible taux de participation des cas (< 50%) et l’exclusion des patients déjà sous traitement ont encore limité les inférences de l’étude. Il est intéressant de noter qu’une étude suédoise sur les lymphomes malins associés à la dermatite herpétiforme (un trouble cutané d’intolérance au gluten étroitement lié à la maladie cœliaque) a classé cinq des neuf cas examinés (un mélange de lymphomes prévalents et incidents) comme NHL à cellules B.25
Les points forts de notre étude comprennent la taille relativement importante, la cohorte de patients hospitalisés avec une maladie cœliaque définie de manière prospective et l’évaluation complète des résultats par le registre du cancer basé sur la population. Ces caractéristiques nous ont permis non seulement de caractériser la distribution interne des types de lymphomes incidents, mais aussi de quantifier les risques relatifs par rapport à la population générale pour les principaux sous-types de lymphomes. La conception a également servi à réduire le risque de biais de sélection et de vérification (qui favoriserait les cas présentant des caractéristiques inhabituelles de la maladie). Pour réduire le risque de biais de détection, nous n’avons inclus que les personnes dont le diagnostic de maladie cœliaque a précédé celui de lymphome et, lorsque toutes les analyses ont été répétées à l’exclusion de la première année de suivi, les résultats n’ont pas changé de manière notable. Une autre force a été la validation approfondie des diagnostics de maladie cœliaque et de lymphome malin à travers des dossiers médicaux et un examen de l’histologie tumorale à l’aide de techniques modernes, minimisant ainsi le risque de classification erronée.
Notre étude a été limitée aux personnes ayant déjà été hospitalisées avec un diagnostic de sortie de maladie cœliaque. Les patients à l’étude représentent donc un sous-ensemble (entre 5% et 50% selon le groupe d’âge et la prévalence estimée de la véritable maladie cœliaque dans la population de base) de tous les individus atteints de maladie cœliaque diagnostiquée ou non en Suède pendant la période d’étude. Tous les soins aux patients hospitalisés en Suède sont publics et basés sur la population, et les références sont basées sur la géographie plutôt que sur la situation financière. Par conséquent, la restriction aux patients hospitalisés n’aurait pas dû introduire de biais basé sur des facteurs socio-économiques, mais pourrait avoir limité la généralisation des résultats. Si les patients hospitalisés avec une maladie cœliaque diffèrent de ceux diagnostiqués et traités en ambulatoire uniquement, nos résultats peuvent ne pas être directement applicables à toutes les personnes atteintes de la maladie cœliaque. Pourtant, comme la biopsie diagnostique a souvent été réalisée en hospitalisation pendant la première partie de la période d’étude, notre cohorte génératrice de lymphomes est très probablement composée d’un mélange de patients hospitalisés pour des raisons diagnostiques ou thérapeutiques et / ou pour des conditions médicales concomitantes. Malgré les différences de conception, de taille et de population étudiée, nos résultats en ce qui concerne les lymphomes à cellules T et gastro-intestinaux sont cohérents avec ceux de l’étude italienne basée sur la population récemment rapportée.11
Le profil varié des sous-types de lymphomes associés à la maladie cœliaque rapportés pourrait être influencé (en dehors des différences de taille et de conception de l’étude) par les changements au fil du temps des caractéristiques des patients atteints de la maladie cœliaque prévalente et incidente. Nous avons observé une tendance à la baisse des lymphomes à cellules T sur des périodes civiles successives des années 1970 aux années 1990. En raison de l’incertitude de la proportion attendue de lymphocytes T pendant différentes périodes, cette tendance doit cependant être interprétée avec prudence. Néanmoins, dans une étude régionale basée sur la population suédoise où tous les lymphomes incidents diagnostiqués de 1969 à 1987 ont été reclassés selon le phénotype immunitaire20, une proportion de lymphocytes T de l’ordre de 8 % de tous les NHL a été observée (informations non publiées), ce qui est à peu près la même que celle décrite pour les années 1990 (communication personnelle, étude sur le lymphome suédo-danois en cours).19 Si la tendance observée est vraie, cela pourrait être dû à une proportion croissante de cas silencieux ou bénins de maladie cœliaque diagnostiqués au cours des dernières années avec un risque vraisemblablement plus faible de LNH à cellules T, à un effet protecteur possible d’un régime sans gluten suggéré dans certaines études26, 27 et / ou à une diminution temporelle d’autres déterminants du lymphome à cellules T. De plus, en raison des incertitudes quant aux proportions attendues de NHL à lymphocytes B gastro-intestinaux primaires et de NHL à lymphocytes T gastro-intestinaux, nous n’avons pas estimé les risques relatifs pour les NHL à lymphocytes B intestinaux par rapport aux NHL à lymphocytes T non intestinaux, respectivement. Pourtant, des comparaisons prudentes avec les nombres attendus de LNH dans l’ensemble de l’intestin, d’une part, et de LNH dans l’ensemble des cellules non intestinales et des cellules T, d’autre part, suggèrent des risques accrus pour les quatre entités distinctes (LNH à cellules B intestinales / non intestinales, LNH à cellules T intestinales / non intestinales). Dans notre étude, les patients atteints de lymphomes à cellules T et d’ETTL ont survécu légèrement plus longtemps que dans les rapports précédents.6-8,28 En comparaison, une plus grande proportion de nos patients ont été diagnostiqués aux premiers stades de la maladie (I et II) et ils ont également très probablement bénéficié de protocoles de traitement plus modernes.
Comme nous n’avons pas pu examiner histologiquement tous les cas de lymphomes malins survenus dans la cohorte (mais 85%) et que nous n’avons inclus que les cas examinés dans les analyses, les estimations de risque présentées sont légèrement sous-estimées. De plus, comme les diagnostics de maladie cœliaque dans la cohorte sous-jacente n’ont pas été validés par l’examen de l’ensemble des 10 000 dossiers médicaux, la cohorte est susceptible de contenir un certain nombre de personnes enregistrées par erreur avec la maladie cœliaque. Le résultat (une inflation du nombre attendu de lymphomes malins) conduirait cependant également à une sous-estimation des risques relatifs pour tous les sous-types, et n’introduirait pas de différences artefactuelles entre les estimations spécifiques au sous-type. De plus, les estimations spécifiques au sous-type du risque de lymphomes rares (c’est-à-dire de LNH à cellules T) pourraient également représenter une sous-estimation des risques relatifs réels en raison de l’inflation du nombre attendu de cas de lymphomes rares dans la population de référence par les patients atteints de la maladie cœliaque eux-mêmes (diagnostiqués et non diagnostiqués). Cependant, la conclusion reste essentiellement la même: le risque relatif de LNH à cellules T associé à la maladie cœliaque, y compris les formes intestinales rares, est fortement augmenté.
Les mécanismes biologiques à l’origine du développement de l’ETTL dans la muqueuse intestinale atrophique sensible au gluten ont été largement explorés. Cellier et al ont suggéré un stade transitoire de la maladie réfractaire au gluten avec des clones anormaux de lymphocytes T intraépithéliaux qui peuvent être classés comme un lymphome à cellules T associé à une entéropathie cryptique.29 On ignore si la pathogenèse des lymphomes à cellules T non intestinaux implique le même mécanisme, mais un groupe français a récemment rapporté que des lymphocytes intraépithéliaux monoclonaux aberrants se disséminent fréquemment dans le sang et dans d’autres parties du tractus gastro-intestinal.30 L’association observée avec les lymphomes à cellules B est susceptible d’impliquer d’autres voies pathogènes. La maladie cœliaque est actuellement considérée, au moins en partie, comme une maladie auto-immune caractérisée par une inflammation chronique.31 Un certain nombre d’autres troubles auto-immunes et inflammatoires, dont certains surviennent en excès chez les personnes atteintes de maladie cœliaque,32,33 ont été associés à un risque accru de lymphomes malins et de LNH à cellules B en particulier (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, syndrome de Sjögren, LED, troubles thyroïdiens auto-immunes, sarcoïdose, tuberculose).34-36 Dans notre étude, le groupe de patients atteints de LNH à lymphocytes B avait une prédominance frappante du sexe féminin et une fréquence élevée d’autres troubles auto-immunes et inflammatoires (44% des cas de LNH à lymphocytes B contre 5% chez les cas de LNH à lymphocytes T avaient des antécédents enregistrés d’autres maladies auto-immunes (principalement maladie thyroïdienne) ou tuberculose). Des antécédents de maladie thyroïdienne auraient pu confondre l’association observée entre la maladie cœliaque et la LNH à cellules B. Cependant, le risque de lymphomes à faible échelle augmente dans la plupart des maladies auto-immunes ou inflammatoires,35 associé à la prévalence, bien qu’accrue, encore relativement faible, d’autres maladies auto-immunes dans la maladie cœliaque 32,33 ne suffirait pas à créer un risque significativement accru de lnh à cellules B. Il se peut que le développement du LNH à cellules B intestinales dans la maladie cœliaque soit conceptuellement similaire à celui du lymphome de MALT des glandes parotides dans le syndrome de Sjögren ou du lymphome de MALT gastrique en présence d’une infection à Helicobacter37, mais aussi que la maladie cœliaque devienne particulièrement lymphomagène chez les individus présentant une affection auto-immune concomitante ou une prédisposition.
En conclusion, nous avons démontré, pour la première fois, que la maladie cœliaque est associée à une bien plus grande variété de types de lymphomes malins que précédemment montré, avec une tendance marquée sur la période civile. En effet, les lymphomes NHL non intestinaux à cellules B et à cellules T constituaient ensemble la majorité des lymphomes malins associés à la maladie cœliaque dans notre cohorte de population identifiée de manière prospective. Au cours des dernières années, la maladie cœliaque est apparue comme un modèle in vivo de l’interaction entre les facteurs environnementaux (gliadine), l’auto-immunité et l’inflammation chronique. Nos résultats suggèrent qu’en plus de cela, la maladie cœliaque pourrait également être un modèle utile pour le potentiel lymphomagène associé à l’auto-immunité et à l’inflammation chronique.
