Médicaments chiraux

Au cours des dernières années, il y a eu un nombre croissant de Nouvelles Entités chimiques chirales (NCE) entrant dans le pipeline des sociétés pharmaceutiques. La plupart de ces NCE ne contiennent qu’un seul centre asymétrique, de sorte que deux énantiomères du médicament sont théoriquement disponibles. Il est bien connu que parfois un seul des énantiomères a un effet thérapeutique tandis que l’autre peut avoir un effet tout à fait différent, aucun effet du tout, ou même avoir des effets secondaires indésirables. L’intérêt continu pour le développement de médicaments chiraux purs stimule le développement de nouvelles méthodes de synthèse asymétriques, mais parfois l’accent mis sur ce développement obscurcit ou néglige même les méthodes courantes.

Médicaments chiraux

Cette négligence vient d’un certain nombre de raisons, y compris des composantes scientifiques et marketing, mais parfois aussi de l’ignorance des points fins dans le développement de médicaments commerciaux. Une tendance connue ces dernières années a été la commercialisation d’énantiomères uniques de mélanges racémiques connus, avec de grands succès de vente comme l’escitalopram (1) et l’ésoméprazole (2); mais à partir de ce moment, l’idée que la synthèse asymétrique soit un élément clé et essentiel du processus de découverte de médicaments depuis le début s’est étendue. Cependant, trois options sont disponibles pour obtenir l’énantiomère désiré d’un composé: Premièrement, la synthèse énantiosélective du composé; deuxièmement, la CLHP préparative chirale; et troisièmement, une résolution racémique classique du mélange.

Bien que du point de vue économique la meilleure solution puisse être la synthèse asymétrique, le développement de méthodes asymétriques est généralement logique pour les étapes de développement du projet, où le coût est tout, cela prend du temps et des efforts. L’accent a été mis sur le développement de catalyseurs homogènes asymétriques et de biocatalyseurs (c’est-à-dire d’enzymes), mais pour les essais précliniques, des lots de centaines de grammes de composé énantiomériquement pur sont nécessaires rapidement, un problème auquel le développement est confronté tous les jours.

Certains points supplémentaires doivent être pris en compte lors de l’équilibrage d’une synthèse asymétrique par rapport à une synthèse racémique:

1. Il peut être préférable d’essayer d’abord les deux énantiomères. Selon les directives de la FDA, “En général, il est plus important d’évaluer cliniquement les deux énantiomères et d’envisager d’en développer un seul lorsque les deux énantiomères sont pharmacologiquement actifs mais diffèrent significativement par leur puissance, leur spécificité ou leur effet maximal, que lorsqu’un isomère est essentiellement inerte.’ (3)

2. Du point de vue réglementaire, les deux énantiomères doivent être testés: “Pour évaluer la pharmacocinétique d’un énantiomère unique ou d’un mélange d’énantiomères, les fabricants devraient développer des dosages quantitatifs pour des énantiomères individuels dans des échantillons in vivo au début du développement du médicament. Cela permettra d’évaluer le potentiel d’interconversion et le profil d’absorption, de distribution, de biotransformation et d’excrétion (ADBE) des isomères individuels.'(3)

3. Il n’est pas toujours possible de préparer les deux énantiomères avec une synthèse asymétrique, notamment en biocatalyse. C’est-à-dire, l’enzyme X rend merveilleusement l’énantiomère désiré, mais il n’y a pas d’anti-enzyme X (ou une autre enzyme différente) qui rend l’autre énantiomère.

4. Le développement de méthodes plus simples, perçues comme moins difficiles et / ou même obsolètes sur le plan technologique, peut servir à bloquer les défis éventuels des concurrents et à prolonger la durée de vie d’un médicament. (4)

Le CLHP préparatif chiral est une excellente solution aux stades précliniques, car il produit à la fois des énantiomères purs pour l’activité initiale et des tests toxicologiques, mais il est généralement trop coûteux à utiliser dans la fabrication, bien qu’il existe des exceptions comme l’escitalopram. (5)

Enfin, le procédé de résolution racémique utilise le mélange racémique comme matière première pour un processus de cristallisation où un adjuvant chiral est introduit, un sel de l’énantiomère désiré séparé et l’énantiomère unique libéré. Bien que ce processus donne au moins la moitié de la matière première, il est développé rapidement, rend le produit avec une bonne pureté chimique et optique et il est bon marché. C’est une méthode populaire et de nombreux médicaments sont préparés par un processus de résolution racémique.

Comme cas d’étude, un de nos clients nous a demandé de développer une méthode de résolution racémique pour un candidat préclinique prometteur. Les premiers essais ont montré que l’énantiomère S présentait une meilleure activité que la chiralité de R. provenait d’une fraction diméthylamino introduite par réduction aminative d’une cétone. Nous avons reçu les détails d’un itinéraire simple en deux étapes, étant donné que le bloc de construction nécessaire pour l’accouplement a également été fourni. Une méthode de synthèse énantiosélective du composé était en cours de développement, mais pour couvrir les revendications de propriété intellectuelle et permettre un approvisionnement plus rapide de lots plus importants de composé énantiomériquement pur pour les essais à venir, une résolution racémique classique était nécessaire. Nous avons appliqué les principes de Conception d’expérience (DoE), les techniques de parallélisation et les compétences analytiques au problème et avons proposé à notre client en huit semaines non pas une, mais deux solutions, avec un plus large éventail de conditions pour faire un choix.

En conclusion, chaque alternative présente des avantages et des inconvénients. Non seulement le coût doit être pris en compte, mais aussi la pression du temps, la faisabilité technologique et la couverture d’importants problèmes de propriété intellectuelle lorsque le produit est confronté aux phases réglementaires.

(1) L’Escitalopram (Lexapro/Cipralex) est l’énantiomère unique du Citalopram (Celexa/Cipramil).

(2) L’ésoméprazole (Nexium) est l’énantiomère unique de l’oméprazole (un générique maintenant).

(3) FDA: Développement de nouveaux médicaments stéréoisomères (voir site de la FDA)

(4) Drug and Therapeutics Bulletin 2006, 44, 73-77. (5) Fabriqué par Lundbeck en utilisant une Chromatographie sur lit mobile simulée.