méthylphénidate d’OROS (Concerta) pour le traitement des enfants et des adultes atteints de TDAH

Introduction

La Division des services pharmaceutiques (DSP) a demandé une mise à jour de l’examen de l’Initiative thérapeutique de Concerta (OROS MPH) pour le traitement des enfants et des adultes atteints de TDAH en 2006. Le rapport de 2006 comprenait une revue systématique chez les enfants et les adolescents atteints de TDAH. La soumission récente comprend de nouvelles informations supplémentaires chez les enfants et les adolescents ainsi qu’une nouvelle indication supplémentaire pour le traitement des patients adultes atteints de TDAH.

Médicament

Le méthylphénidate d’OROS est un stimulant du système nerveux central et une substance contrôlée en vertu de l’annexe II. La technologie d’administration d’OROS fournit un mélange de libération immédiate et retardée. En 1 heure, les concentrations plasmatiques de MPH atteignent un plateau initial, suivi d’une augmentation progressive au cours des 5 à 9 heures suivantes. La dose recommandée est de 18 à 54 mg une fois par jour le matin. La dose maximale recommandée pour les enfants et les adolescents est de 54 mg / jour et pour les adultes de 72 mg / jour.

TDAH

Le TDAH commence généralement dans la petite enfance et peut persister à l’âge adulte bien qu’il y ait une diminution des symptômes en fonction de l’âge. Le diagnostic est plus fréquent chez les garçons que chez les filles. Un certain nombre de gènes sont impliqués dans la pathogenèse ainsi que dans l’adversité psychosociale. Les conditions comorbides comprennent le trouble oppositionnel avec provocation / trouble des conduites, les troubles anxieux, les troubles affectifs et les troubles d’apprentissage, qui peuvent influencer à la fois le diagnostic et la réponse au traitement.

Les normes actuelles de traitement

Le traitement pharmacologique doit être intégré à un programme qui comprend la modification de l’environnement et du comportement. Les symptômes cibles sont individualisés ainsi que la dose et l’intervalle de dose optimaux. Les médicaments comprennent le méthylphénidate, l’amphétamine et l’atomoxétine.

Questions de recherche

1. Dans les essais contrôlés randomisés en double aveugle, l’OROS-MPH présente-t-il un avantage thérapeutique significatif en termes de mortalité ou de morbidité, de développement à long terme et de comportement à court terme (p. ex. résultats scolaires ou au travail) par rapport à d’autres médicaments approuvés dans le traitement du TDAH chez les patients de 6 ans ou plus, y compris les adultes (de 19 à 65 ans)?
2. Existe-t-il de nouvelles preuves évaluant l’efficacité et l’innocuité à long terme de Concerta?
3. Existe-t-il des données évaluant le potentiel d’abus et/ou de détournement de Concerta par rapport à d’autres formulations de méthylphénidate?

Principes d’évaluation: Les essais inclus sont des essais contrôlés randomisés en double aveugle (ECR) chez des patients de 6 ans ou plus ayant reçu un diagnostic de TDAH et comparant la formulation OROS de méthylphénidate à d’autres formulations à action longue ou courte de MPH ou à d’autres traitements standard (amphétamine ou atomoxétine) disponibles au Canada.

Les formulations de méthylphénidate disponibles au Canada sont des comprimés à action rapide ou à “libération immédiate” : Ritalin et les génériques: PMS-méthylphénidate et Apo-méthylphénidate; comprimés à libération prolongée: Ritalin SR; capsules à libération contrôlée: Biphentin. Les préparations d’amphétamines disponibles au Canada sont des comprimés de courte durée d’action ou à ” libération immédiate” : Dexédrine; des capsules à libération prolongée : Dexédrine Spansule; et des capsules de dextroamphétamine à libération prolongée : Adderall XR. Strattera (atomoxétine) est un agent à action prolongée, non stimulant.

L’avantage thérapeutique sera évalué selon la hiérarchie suivante des résultats pour la santé – mortalité toutes causes confondues; événements indésirables graves (EIG); résultats sur le développement à long terme (par exemple, réussite scolaire); retraits dus à des événements indésirables (EEE); résultats comportementaux et scolaires ou de rendement au travail à court terme selon des critères publiés et validés; qualité de vie (QV) mesurée par des indices validés; événements indésirables (y compris suppression de l’appétit, perte de poids, insomnie, symptômes neuropsychiatriques).

Stratégie de recherche et résultats : Medline (1966 – 24 octobre 2008), EMBASE (1988 – 24 octobre 2008), La Base de données des revues systématiques Cochrane et le Registre Central des études cliniques Cochrane (jusqu’au 24 octobre 2008) ont été recherchés pour identifier les essais pertinents.

Résultats

11 ECR en double aveugle répondaient aux critères d’inclusion, dont 8 ECR chez les enfants et les adolescents et 3 chez les adultes.

Aperçu des ECR chez les enfants (6-12 ans)

Publication et durée de l’essai	Conception de l’essai	Patients	Interventions
Wolraich 2001 28 jours	Groupe parallèle multicentrique à double aveugle Salle de classe de laboratoire et salle de classe habituelle	Répondeurs au TDAH DSM IV MPH N = 312	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Pelham 2001 3 semaines Chaque traitement 7 jours	Double aveugle, crossover à 3 voies essai Laboratoire et salle de classe habituelle	Répondeurs au TDAH DSM IV MPH N = 70	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo
Swanson 2003 3 semaines Chaque traitement 7 jours	Essai croisé à 3 voies en double aveugle Laboratoire et salle de classe habituelle	Répondeurs au TDAH DSM IV MPH N = 64	OROS MPH 18-54 mg IR MPH tid Placebo

Aperçu des ECR chez les enfants et les adolescents (6-16 ans)

Publication de l’essai et durée	Conception de l’essai	Patients	Interventions
Stein 2003 4 semaines Chaque traitement 7 jours	Titrage forcé croisé En ambulatoire (pas un laboratoire en classe) Les enseignants ont évalué la réponse aux médicaments à l’école	TDAH DSM IV 5yr 11mo à 16 70% stimulant naïf N = 47	OROS MPH 18-54 mg Placebo
Newcorn 2008 6 semaines (phase 1) + 6 semaines DB, bras de traitement unique (phase 2)	Non-infériorité en double aveugle étude En milieu ambulatoire (pas un laboratoire en classe)	Critères DSM-IV du TDAH et confirmés par K-SADS-PL N = 516	OU -MPH (18 à 54 mg) ATX (0,8 à 1.8 mg/kg/jour) Placebo

Vue d’ensemble de l’ECR chez les adolescents (13-18 ans)

Publication et durée de l’essai	Conception de l’essai	Patients	Interventions
Wilens 2006 Phase RCT DB de 2 semaines	Groupe parallèle, contrôlé par placebo Environnement habituel	TDAH DSM IV 13-18 ans Répondeurs MPH N = 220	OROS MPH 18-72 mg Placebo

Aperçu des ECR chez les adultes (18 à 65 ans)

Publication et durée de l’essai	Conception de l’essai	Patients	Interventions
Biederman 2006 6 semaines	Double aveugle, groupe parallèle Environnement habituel	TDAH DSM IV 19-60 ans N = 149	OROS MPH 36-72 mg Placebo
Reimherr 2007 Étude croisée de 4 semaines, puis de 4 semaines	Étude croisée multicentrique en double aveugle Ambulatoire	Adultes âgés de 18 à 65 ans avec TDAH selon les critères du DSM-IV-TR N = 43	OROS MPH (18 mg, jusqu’à a Max. dose de 90 mg une fois par jour) Titrage de la dose de 9 mg tous les 2 à 3 jours en fonction de la réponse & tolérance
Medori 2008 Période de lavage pouvant aller jusqu’à 4 semaines à l’entrée de l’étude suivie d’un traitement par DB de 5 semaines	Étude en double aveugle, multicentrique et à dosage variable En ambulatoire	Adultes âgés de 18 à 65 ans avec TDAH selon les critères du DSM-IV et confirmés par l’entretien diagnostique du TDAH chez l’adulte de Conners N=401	OROS MPH en 3 doses fixes: 18, 36 ou 72 mg Placebo

Enfants (6-12 ans)

Cinq ECR à base de DB ont été identifiés. Trois essais ont comparé le MPH OROS à un MPH IR un comparateur actif disponible au Canada. Deux ECR ont comparé les OROS MPH à un CD Métadate et un patch MPH qui ne sont pas disponibles au Canada.

Les trois ECR inclus pour l’évaluation critique ont inclus des répondeurs connus au MPH (N = 446) et ont comparé les OROS MPH 18 à 54 mg une fois par jour à IR MPH tid ou placebo pendant une durée de 1 à 4 semaines (Wolraich 2001, Pelham 2001 et Swanson 2003). En résumé, le MPH OROS n’a fourni aucun avantage ou désavantage thérapeutique significatif par rapport au MPH IR.

Enfants et adolescents (6-16 ans)

Deux ECR à base de DB ont été identifiés dont un essai Stein 2003 n’incluait pas de bras de traitement actif.

Newcorn 2008 a randomisé 516 participants naïfs ou sensibles aux stimulants et a comparé OROS MPH à l’atomoxétine pendant une période de 6 semaines. L’étude a été alimentée (90%) pour déclarer une marge de non-infériorité allant jusqu’à 15% dans les taux de réponse au TDAH entre les groupes de traitement OROS MPH et ATX. Le résultat principal ” Réponse ” a été défini comme une diminution de 40 % ou plus du score total de l’échelle d’évaluation du TDAH à la semaine 6 par rapport au niveau de référence. OROS-MPH a montré une amélioration significative du taux de réponse par rapport à l’atomoxétine (56% contre 45%, p = 0,02, ARR = 11%, NNT = 9). Il existe un biais en faveur de MPH car cet essai a exclu les sujets présentant un risque accru de mauvaise réponse ou de tolérance au méthylphénidate. Des améliorations statistiquement significatives ont été rapportées dans le score moyen TDAH-RS-IV de 2,5 points, le score CPRS-R de 2,4 points, le score CGI-S de 0.3 points et score QV à l’aide du Questionnaire sur la santé de l’enfant de 2,4 points (la plage de score CHQ est de 0 à 100 sur 11 domaines de santé) par rapport à l’atomoxétine. La signification clinique de ces changements statistiquement significatifs n’est pas connue. L’incidence de tout rapport d’insomnie a été significativement augmentée dans le groupe OROS MPH par rapport à l’atomoxétine (IRA = 6%, NNH = 17) et la somnolence a été significativement réduite (ARR = 4%, NNT = 25).

Adolescents (13-18 ans)

Aucun ECR de comparaison actif n’a été identifié. Un ECR de groupe parallèle de DB (Wilens 2006) a randomisé des répondeurs de 220 MPH à 2 semaines de traitement de DB par OROS MPH par rapport au placebo après une phase de titrage de dose ouverte de 4 semaines.

Adultes (18 à 65 ans)

Aucun ECR à base de DB n’a été identifié en comparant OROS MPH à d’autres formulations de MPH ou d’autres comparateurs actifs chez des patients adultes atteints de TDAH. Des ECR à 3 DB chez 593 patients adultes atteints de TDAH diagnostiqués avec des critères DSM-IV ont comparé OROS MPH au placebo pendant une période de 4 à 6 semaines. Les trois essais ont rapporté des améliorations statistiquement significatives des scores de TDAH par rapport au placebo, dont la signification clinique n’est pas connue. Il y a eu une augmentation significative de plusieurs événements indésirables par rapport au placebo. Des retraits dus à des effets indésirables ont été rapportés dans 2 des 3 essais et ont été significativement augmentés dans les essais OROS MPH de 18 à 72 mg par rapport au placebo

Problèmes d’évaluation critiques des essais comparateurs actifs

Chez les enfants âgés de 6 à 16 ans essais comparant OROS MPH vs. IR MPH avait une petite taille d’échantillon, était de courte durée (1 à 4 semaines) et comprenait des répondeurs MPH. De plus, l’attrition élevée dans l’essai de 4 semaines limite l’interprétation de l’efficacité et des effets indésirables. Dans le seul autre essai comparateur actif chez les enfants et les adolescents comparant le MPH OROS à l’Atomoxétine, l’augmentation significative du taux de réponse du score total TDAH-RS peut être due à un biais en faveur du MPH introduit en excluant les sujets présentant un risque accru de mauvaise réponse ou de tolérance au méthylphénidate. La signification clinique de la variation moyenne statistiquement significative du TDAH-RS-IV de 2,5 points, du score CPRS-R de 2,4 points et du score CGI-S de 0,3 point n’est pas connue. 16% à 23% des patients se sont retirés de la première phase de l’étude.

Dans tous les ECR répondant aux critères d’inclusion, puisque l’enveloppe externe de Concerta ne se dissout pas lorsqu’elle se déplace dans le tractus gastro-intestinal et est excrétée dans les selles, cela pourrait affecter la validité de l’aveuglement pour le patient et éventuellement le clinicien.

” Existe-t-il de nouvelles preuves évaluant l’efficacité et l’innocuité à long terme de Concerta?”

Deux études ouvertes à long terme chez des enfants et des adolescents de 6 à 16 ans ont montré une incidence accrue de certains événements indésirables avec OROS MPH. Seulement 53 % des patients (n = 56) ont terminé l’étude de 12 mois (Hoare 2005). Dans l’étude de 24 mois (Wilens 2005), 69% (n = 282) des patients ont signalé des événements indésirables probablement ou probablement liés à l’OROS MPH, dont le plus fréquent était des céphalées chez 30% des patients (n = 123). Les tics étaient la principale cause d’arrêt précoce de l’étude et ont été rapportés chez 10% des patients. (n = 40).

Une étude observationnelle (Stein 2003) a rapporté des maux de tête (11%), de l’insomnie (6,6%) et de la nervosité (5,1%) comme événements indésirables émergents chez les adultes atteints de TDAH traités avec du méthylphénidate. Seulement 60% des adultes ont été suivis jusqu’à 9 mois.

Un petit examen rétrospectif de 11 adultes atteints de narcolepsie qui prenaient de fortes doses de méthylphénidate (> 100 mg par jour) depuis 5 ans ou plus a signalé des symptômes psychotiques (1 sujet), des hallucinations et délires persécuteurs (1 sujet) et des hallucinations hypnogiques (1 sujet). Six des sujets répondaient aux critères du DSM-III-R pour la dysthymie ou la dépression majeure. La contribution des comorbidités aux événements rapportés n’était pas claire d’après l’examen de Godfrey.

Une revue systématique (Godfrey 2008) a documenté le manque d’informations publiées sur l’innocuité à long terme de l’utilisation du méthyphénidate chez les adultes atteints de TDAH a été examinée, critiquée et résumée. Il comprenait des rapports sur 881 adultes dans 26 essais contrôlés par placebo. Bien qu’aucun effet indésirable grave (mortel ou irréversible) n’ait été signalé, les essais inclus présentent des limites évidentes et n’ont pas été évalués pour le risque de partialité. La plus grande limite pour évaluer l’innocuité était la durée des études incluses. Dix-sept des essais ont duré entre 3 et 6 semaines, le plus long étant de 12 semaines. M. Godfrey a conclu que peu d’informations sur l’innocuité à long terme avaient été identifiées, mais que le nombre d’événements indésirables graves signalés aux autorités de réglementation était faible.

“Existe-t-il des données évaluant le potentiel d’abus et / ou de détournement de Concerta par rapport à d’autres formulations de méthylphénidate?”

La dépendance pharmacologique à un médicament se développe à la suite d’une exposition relativement continue. Par conséquent, bien qu’une formulation à action prolongée puisse potentiellement être moins susceptible d’induire une euphorie dépendante de la concentration ou de la vitesse de concentration, il ne faut pas s’attendre à ce qu’elle produise moins de dépendance que sa contrepartie à action plus courte.

On ne peut s’attendre à ce que la formulation OROS de méthylphénidate élimine la capacité des bénéficiaires d’ordonnance d’abuser du médicament à des fins non médicales. La prévalence réelle de l’abus et / ou de la dépendance par rapport au méthylphénidate d’IR ne peut être établie à partir d’essais cliniques contrôlés ni à partir des propriétés pharmacocinétiques des deux formulations lorsqu’elles sont utilisées comme prévu sur ordonnance.

Il y a peut-être moins de détournement et d’abus de drogues par rapport à la MPH à courte durée d’action ou à la dextroamphétamine (administrée deux ou trois fois par jour), car l’enveloppe externe de Concerta est impénétrable à la mastication et même si l’on devait ouvrir la formulation, le contenu interne est une substance pâteuse donc moins adaptée à l’administration intra-nasale.

Conclusions

Enfants et adolescents

1. Il n’y a pas de DB, ECR de plus de 6 semaines qui évaluent les OROS MPH dans le TDAH chez les enfants ou les adolescents.
2. Il n’existe aucun ECR DB qui compare les OROS MPH à d’autres psychostimulants à action prolongée disponibles au Canada (p. ex. Ritalin SR, Adderall XR).
3. Trois ECR à trois DB de 7 à 28 jours, chez des enfants de 6 à 12 ans qui sont des répondeurs connus au MPH, ont révélé une efficacité et des dommages similaires à ceux du MPH IR. Cependant, ni les conclusions sur les avantages ni les inconvénients ne sont considérées comme valides en raison de la déclaration incomplète des participants à l’essai de tous les groupes de traitement, en particulier du placebo.
4. Il n’existe pas d’essais contrôlés randomisés en double aveugle de comparateur actif chez les adolescents.
5. Un TDRC comprenait 516 enfants et adolescents naïfs ou sensibles aux stimulants et comparait les OROS MPH (18 à 54 mg) à l’atomoxétine (0,8 à 1,8 mg / kg / jour) ou au placebo. Le résultat principal ” Réponse ” a été défini comme une diminution de 40 % ou plus du score total de l’échelle d’évaluation du TDAH à la semaine 6 par rapport au niveau de référence. OROS-MPH a montré une amélioration significative du taux de réponse par rapport à l’atomoxétine (56% contre 45%, p = 0,02, ARR = 11%, NNT = 9). Il existe un biais en faveur de MPH car cet essai a exclu les sujets présentant un risque accru de mauvaise réponse ou de tolérance au méthylphénidate. Cet essai a également rapporté une amélioration statistiquement significative des scores moyens de plusieurs scores d’évaluation du TDAH par rapport à l’atomoxétine. la signification clinique de ces changements n’est pas connue. L’incidence de tout rapport d’insomnie a été significativement augmentée dans le groupe OROS MPH par rapport à l’atomoxétine (IRA = 6%, NNH = 17) et la somnolence a été significativement réduite (ARR = 4%, NNT = 25).

Adultes

Les essais contrôlés randomisés en double aveugle ne comparent pas les OROS MPH aux IR MPH ou à d’autres psychostimulants à action prolongée disponibles au Canada (p. ex. Ritalin SR, Adderall XR).

Globalement

1. Ces études sont insuffisantes pour évaluer l’impact du traitement sur le développement de l’enfant, la capacité fonctionnelle des adultes ou les événements indésirables graves.
2. Une revue systématique (Godfrey, 2008) a documenté le manque d’informations publiées sur l’innocuité à long terme de l’utilisation du méthylphénidate chez les adultes et a conclu que peu d’informations sur l’innocuité à long terme avaient été identifiées, mais que le nombre d’événements indésirables graves signalés aux autorités de réglementation était faible.
3. On ne peut s’attendre à ce que la formulation OROS de méthylphénidate élimine la capacité des bénéficiaires d’ordonnance d’abuser du médicament à des fins non médicales. La prévalence réelle de l’abus et / ou de la dépendance par rapport au méthylphénidate d’IR ne peut être établie à partir d’essais cliniques contrôlés ou des propriétés pharmacocinétiques des deux formulations lorsqu’elles sont utilisées comme prévu sur ordonnance. Il y a peut-être moins de détournement et d’abus de drogues par rapport au MPH à courte durée d’action ou à la dextroamphétamine, car l’enveloppe externe de Concerta est impénétrable à la mastication et même si l’on devait ouvrir la formulation, le contenu interne est une substance pâteuse donc moins adaptée à l’administration intra-nasale.
4. Des études de plus longue durée sont nécessaires pour mieux apprécier à la fois l’efficacité et l’innocuité et pour évaluer l’impact de l’avantage de commodité d’un programme d’administration quotidien unique.

1. Biederman J, Mick E, Surman C, Doyle R et coll. Un essai randomisé contrôlé par placebo d’OROS méthylphénidate chez des adultes présentant un trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité. Biological Psychiatry 2006; 59: 829-835.
2. Buitelaar JK, Montgomery SA, Zwieten – Boot BJ. Trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité: lignes directrices pour l’étude de l’efficacité de l’intervention pharmacologique. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13 (4): 297-304. Monographie de produit Concerta. Septembre 2008.
3. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux: DSM-IV-TR. 4e éd., révision du texte. Washington : Association américaine de psychiatrie; 2000.
4. Godfrey J. Safety of therapeutic methylphenidate in adults: a systematic review of evidence. Journal de Psychopharmacologie 2008; 00(00):1-12,.
5. Hoare P, Remschmidt, Medori R, Ettrich C et al. l’efficacité et l’innocuité d’OROS MPOH sur 12 mois chez les enfants et les adolescents présentant un trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité sont passées de MPH à MPH. European Child and Adolescent Psychiatry 2005; 14:305-309. Medori R, Ramos-Quiroga JA, Casas M, Kooij JJS et al. Un essai randomisé contrôlé par placebo portant sur trois doses fixes de méthylphénidate d’OROS à libération prolongée chez des adultes présentant un trouble déficitaire de l’attention/ hyperactivité. Biological Psychiatry 2008; 63: 981-989.
6. Newcorn JH, Kratochvil CJ, Allen AJ, Casat CD et al. Atomoxétine et méthylphénidate libéré par osmose pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité: comparaison aiguë et réponse différentielle. Journal américain de psychiatrie 2008; 165: 721-730.
7. Pelham WE et al. Concerta une fois par jour contre méthlyphénidate trois fois par jour en laboratoire et en salle de classe naturelle. Pediatrics 2001; 107:105.
8. Reimherr FW, Williams ED, Strong RE, Mestas R et al. Une étude croisée en double aveugle, contrôlée par placebo, du méthylphénidate du système oral à libération osmotique chez les adultes atteints de TDAH avec évaluation des dimensions oppositionnelles et émotionnelles du trouble. Journal of Clinical Psychiatry 2007; 68:93-101.
9. Stein MA et al. A dose-response study of OROS methylphenidate in children with attention-deficit / hyperactivity disorder. Pediatrics 2003; 112:404.
10. Swanson J et al. Développement d’une nouvelle formulation de méthylphénidate une fois par jour pour le traitement du trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité. Études de preuve de concept et de preuve de produit. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:204.
11. Szatmari P, Offord DR, Boyle MH. Étude sur la santé des enfants en Ontario : prévalence du trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité. J Pédopsychiatrie 1989; 30 (2): 219-30.
12. U.S. FDA Advisory Committee Review of AERS data for marketed safety experience during stimulant therapy: death, sudden death, cardiovascular SAEs (including stroke) briefing documents for Feb 2006. www.FdaAdvisoryCommittee.com/FDC/Advisory_Committee /
13. U.S. FDA NDA 21-121 Revue médicale Concerta. Disponible sur www.FDA.gov/cder
14. Wilens T, McBurnett K, Stein M, Lerner M et al. Traitement du TDAH avec OROS méthylphénidate une fois par jour: résultats finaux d’une étude ouverte à long terme. Journal de l’Académie de Pyschiatrie de l’Enfant et de l’Adolescent 2005; 44 (10): 1015-1023.
15. Wilens TE et al. Étude contrôlée multisite d’OROS MPH dans le traitement des adolescents atteints de trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité. Arch Pediatr Adolesc Med 2006; 160:82.
16. Wilens TE, Adler L, Adams J, Sgambati S et al. Abus et détournement de stimulants prescrits pour le TDAH: Une revue systématique de la littérature. Journal de l’Académie américaine de Psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent 2008; 47 (1): 22-31.
17. Wolraich ML et coll. Essai contrôlé randomisé d’OROS méthylphénidate une fois par jour chez des enfants présentant un trouble déficitaire de l’attention / hyperactivité. Pediatrics 2001; 108, 883.