Nouvelles Perspectives Sur Une Malformation Congénitale Peu Connue Mais Commune : Hernie Diaphragmatique Congénitale

25 Mars 2015 12:00 HEURES

Écoutez une interview sur la recherche sur la radio Scope.

(Salt Lake City) – La hernie diaphragmatique congénitale (CDH) n’est pas aussi connue que la dystrophie musculaire et la fibrose kystique, mais comme eux, c’est une malformation congénitale potentiellement mortelle et elle est tout aussi courante. Survenant lors d’une naissance sur 2 500, le CDH fait dépasser les tripes et le foie à travers un diaphragme défectueux et dans la cavité thoracique, où ils interfèrent avec les poumons.

Bien que de nombreuses mutations génétiques aient été liées au CDH, une nouvelle étude de la Faculté de médecine de l’Université de l’Utah est la première à démontrer un lien entre la variation génétique et un mécanisme physiologique à l’origine de défauts du diaphragme. La recherche met en évidence un rôle crucial pour le tissu conjonctif dans le CDH et dans le développement normal du diaphragme. Ces résultats sont publiés dans Nature Genetics.

Une recherche comme celle-ci pourrait indiquer aux médecins quand et comment le CDH se produit dans le développement fœtal, ouvrant la porte à des traitements préventifs. “Nous avons appris que ces défauts se produisent très tôt – beaucoup plus tôt que prévu”, explique Gabrielle Kardon, Ph.D., professeure agrégée de génétique humaine et chercheuse principale de l’étude. Elle a souligné qu’il n’existe actuellement aucune intervention thérapeutique pour prévenir le CDH, et même avec un rapiéçage chirurgical des diaphragmes, le CDH “tue silencieusement la moitié des bébés affectés” – en référence au taux de mortalité de 50% avec cette affection. Son laboratoire est prêt à tester si les médicaments peuvent prévenir l’anomalie congénitale chez les modèles animaux.

L’étude a commencé par une question de développement: comment le diaphragme se construit-il au fur et à mesure de la croissance de l’embryon? Le diaphragme est le seul muscle squelettique essentiel. Il est nécessaire à la respiration et agit comme une barrière qui sépare le foie et les tripes du cœur et des poumons. Bien qu’on sache que le diaphragme mature est composé d’un muscle bombé entouré de tissu conjonctif qui se fixe aux tendons et aux os, le développement du diaphragme est un mystère. Les chercheurs ont génétiquement marqué différentes populations cellulaires chez la souris, une technique utilisée pour visualiser comment les cellules se réunissent pour former le diaphragme. Étonnamment, ils ont découvert que les cellules du tissu conjonctif sont essentielles: elles envoient des signaux moléculaires qui indiquent aux cellules musculaires comment s’assembler correctement.

Si le tissu conjonctif est important pour le développement normal du diaphragme, il peut également être impliqué dans le CDH. “Nous avons beaucoup de données suggérant que le CDH est dû à des mutations génétiques”, explique Kardon. “Mais il n’y a aucune ligne reliant la mutation génétique au défaut du diaphragme.”L’équipe a constaté que chez la souris, les cellules du tissu conjonctif du diaphragme exprimaient un gène, Gata4. Les mutations de ce même gène ont été fortement corrélées avec le CDH chez l’homme. Cela suggère que des anomalies génétiques dans le tissu conjonctif pourraient être une cause de CDH.

Ils ont testé leur hypothèse en faisant taire le gène Gata4 dans les cellules du tissu conjonctif et en observant comment cela affectait le développement. Dans tous les cas où le gène Gata4 a été “assommé”, la souris a développé une hernie dans son diaphragme.

Mais comment se forme la hernie? Étonnamment, les hernies ne se sont pas développées à partir d’un trou dans le diaphragme, comme cela a été supposé. Sans Gata4 dans le tissu conjonctif, le muscle se développe incomplètement – créant une région localisée entièrement faite de tissu conjonctif. Alors que le foie en croissance appuie sur ce point faible, le diaphragme finit par céder et le foie se gonfle.

Leurs études génétiques, aidées par des modèles informatiques réalisés en collaboration avec des bioingénieurs, montrent que le CDH ne se développe que lorsqu’une région plus faible du tissu conjonctif est entourée d’un tissu musculaire plus fort; contre-intuitivement, les diaphragmes entièrement constitués de tissu conjonctif n’ont pas développé de hernies. Ces résultats montrent que de petits défauts dans le développement musculaire entraînent des hernies, ce qui rend potentiellement la résolution du problème sous-jacent plus accessible. “En utilisant notre modèle animal de CDH, nous sommes maintenant dans une excellente position pour tester des thérapies et donner de l’espoir aux patients atteints de CDH”, explique Kardon.

Le diaphragme est non seulement crucial pour la survie des mammifères, mais il leur est également unique. Cela présente un problème évolutif intéressant. “Vous regardez nos ancêtres les plus proches et il n’y a rien”, dit Kardon. “Comment avez-vous une structure majeure, dont nous dépendons complètement, apparaissant très rapidement et complètement entière?”Tous les mammifères ont des diaphragmes musculaires entièrement formés, alors que nos ancêtres les plus récents (oiseaux et reptiles) n’ont qu’un septum fabriqué à partir de tissu conjonctif. Parce que cette recherche suggère que toute structure de transition entre ces deux états serait sujette à des hernies mortelles, elle fournit la preuve du développement évolutif rapide du diaphragme.

# # #

Ce travail a été rendu possible par l’Université de l’Utah, March of Dimes, et l’Institut National de la Santé et du Développement de l’Enfant, NIH.

Le tissu conjonctif musculaire contrôle le développement du diaphragme et est une source de hernies diaphragmatiques congénitales. A. Merrell, B. Ellis, Z. Fox, J. Lawson, J. Weiss, G. Kardon, Nature Genetics 25 mars 2015

Écoutez La Radio Scope pour plus d’informations sur la Hernie Diaphragmatique congénitale

• De Nouvelles perspectives Sur La Hernie Diaphragmatique Congestive (Gabrielle Kardon, PhD)
• Hernie Diaphragmatique Congénitale: Réponses à Vos questions de base (Médecin de l’Université de l’Utah, Stephen Fenton, MD)
• Ce que Vous devez savoir après une HCD Diagnostic (Stephen Fenton, MD)
• Un bébé à naître avec CDH: “Le Diagnostic le plus solitaire” (Représentant des CHÉRUBINS, Josh Hensley)
• Soutien aux parents CDH (représentant des CHÉRUBINS, Josh Hensley)

VIDÉOS

Modèle de hernie montrant que des régions plus minces et plus faibles avec du tissu conjonctif mais pas de hernie musculaire en réponse à la pression de croissance, structure sous-jacente du foie

du diaphragme de la souris embryonnaire avec un muscle en rouge, un tendon en vert et des nerfs en bleu.

Modèle de hernie dans la Hernie diaphragmatique congénitale (CDH)

CDH est un défaut courant qui survient chez 1 enfant sur 2 500 et 50% des patients meurent de complications connexes. La recherche de l’Université de l’Utah fournit de nouvelles informations sur la façon dont le CDH apparaît, ouvrant des pistes pour la recherche d’interventions thérapeutiques.