Perte de Choriocapillaris dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge avancé

Résumé

Le but de cette revue est de résumer les connaissances actuelles sur la perte de choriocapillaris dans la dégénérescence maculaire d’âge avancé (DMLA). Plusieurs études histopathologiques sur des modèles animaux et des yeux humains avaient montré que la densité de choriocapillaris diminuait avec l’âge. Cependant, le rôle de la perte de choriocapillaris n’est toujours pas clair dans la DMLA et ses formes avancées, soit la néovascularisation choroïdienne (CNV), soit l’atrophie géographique (GA). Certains auteurs ont émis l’hypothèse que la perte de choriocapillaris pourrait précéder une atrophie manifeste de l’épithélium pigmentaire rétinien. D’autres ont émis l’hypothèse que le dépôt de complexes du complément sur et autour des choriocapillaris pourrait être lié à la perte tissulaire observée au début de la DMLA. Le développement de modalités d’imagerie, telles que l’angiographie par tomographie par cohérence optique (OCTA), a permis de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques sous-jacents de la DMLA. L’OCTA a montré une atrophie des choriocapillaires sous et au-delà de la région des photorécepteurs et une perte d’EPR, en accord avec les études histopathologiques précédentes. L’évolution de la technologie OCTA suggère que le CNV semble provenir de régions d’altération sévère de choriocapillaris. Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension du développement et de la progression de l’AG et du CNV. L’étude in vivo des choriocapillaris à l’aide d’OCTA peut conduire à de nouvelles connaissances liées aux mécanismes sous-jacents de la maladie dans la DMLA.

1. Introduction

Une fonction biologique majeure des choriocapillaires est d’apporter de l’oxygène et des métabolites à l’EPR et à la rétine neurosensorielle externe, constituant la seule voie d’échange métabolique dans la rétine au sein de la zone avasculaire fovéale. Cette voie est également responsable de l’élimination et du recyclage des déchets de la rétine neurosensorielle.

Le vieillissement est un processus multifactoriel complexe qui entraîne des modifications ultrastructurales de l’épithélium pigmentaire rétinien (EPR), de la membrane de Bruch et des choriocapillaires. La microscopie électronique a montré que la membrane de Bruch humaine âgée présente des anomalies analogues à ce qui a été observé dans des études descriptives et expérimentales sur le vieillissement vasculaire systémique humain et l’athérosclérose. Des modifications normales du vieillissement des choriocapillaris ont été décrites dans des modèles expérimentaux de souris ainsi que dans des yeux humains, y compris des lésions ultrastructurales des cellules endothéliales et une atrophie des choriocapillaris. Fait intéressant, le glomérule du rein est un organe de comparaison pour le complexe membranaire de RPE-Bruch en raison de leurs fonctions biologiques communes de filtration et des similitudes moléculaires de leurs membranes basales. Certaines de ces modifications du vieillissement de l’œil sont comparables aux modifications des cellules épithéliales tubulaires rénales associées à une néphrite interstitielle aiguë et à une nécrose tubulaire aiguë. Ramrattan et ses collègues ont montré dans une étude morphométrique de 95 yeux vieillissants humains normaux non appariés que la densité des choriocapillaris diminue avec l’âge. Une perte de fenestration des cellules endothéliales de Choriocapillaris a également été observée à proximité de grands dépôts de la couche collagénique externe, mais pas avec des altérations isolées de la membrane basale de choriocapillaris, ce qui peut être un signe de lésion cytotoxique des yeux vieillissants humains avec dégénérescence maculaire liée à l’âge.

2. Choriocapillaris chez GA

La dégénérescence maculaire avancée non exsudative liée à l’âge (DMLA) est caractérisée par des drusen, des modifications pigmentaires et une perte éventuelle de photorécepteurs, d’EPR et de choriocapillaris dans une lésion d’atrophie géographique distincte (GA). Bien que des progrès significatifs aient été réalisés dans la compréhension des facteurs de risque associés au développement et à la progression de la DMLA et de l’AG, le rôle de la perte de choriocapillaris n’est toujours pas clair. Alors que la perte d’EPR est la caractéristique des lésions GA, certains auteurs ont récemment émis l’hypothèse que la perte de photorécepteurs ou la perte de choriocapillaris pourrait précéder l’atrophie manifeste de l’EPR.

De nombreuses preuves expérimentales et génétiques suggèrent un rôle majeur de la voie alternative du complément dans le développement de la DMLA et de l’AG. Il a été émis l’hypothèse que le dépôt de complexes de la voie du complément sur et autour des choriocapillaris pourrait être lié à la perte de choriocapillaris observée depuis le début de la DMLA, en corrélation avec l’abondance et la taille de drusen. Mullins et ses collègues ont étudié si les yeux de donneurs présentant un génotype à haut risque associé à un polymorphisme du gène du complément présentaient des niveaux altérés de complexe d’attaque membranaire (MAC) dans la choroïde, par rapport aux yeux présentant un génotype à faible risque. Ces auteurs ont montré que les yeux de donneurs présentant un génotype à haut risque présentaient des taux de MAC 69% plus élevés que les témoins à faible risque, indépendamment de tout signe clinique de DMLA. Leurs résultats fournissent des preuves que les génotypes liés au complément à haut risque peuvent affecter le risque de DMLA en augmentant le dépôt de MAC autour des choriocapillaires vieillissants.

Ce même groupe a évalué l’abondance de MAC dans les yeux vieillissants normaux, les yeux de donneurs de DMLA précoces et avancés. Ces auteurs ont constaté que les échantillons de personnes atteintes de DMLA présentaient des niveaux de MAC variables mais significativement plus élevés que les yeux témoins correspondant à l’âge ou les yeux plus jeunes. En utilisant l’immunofluorescence MAC, ils ont constaté que dans les yeux atteints de DMLA précoce, les petits drusen durs étaient presque invariablement marqués avec des anticorps anti-MAC. Contrairement aux yeux plus jeunes et aux yeux témoins âgés, l’extension du domaine réactif MAC s’étend souvent dans la choroïde externe. Dans la macula vieillissante, la macule était principalement localisée à l’aspect externe de la membrane de Bruch et dans le domaine extracellulaire entourant les choriocapillaris. Dans les yeux atteints d’AG, la MAC était présente dans les choriocapillaires en dehors des zones de perte d’EPR et de photorécepteurs, selon un schéma similaire à celui observé au début de la DMLA, bien que la réactivité sur les parois externes des vaisseaux soit plus notable dans les yeux atteints d’AG. Dans les zones d’atrophie étendue, l’intensité de l’immunoréactivité à l’interface membranaire choriocapillaris/ Bruch était plus faible qu’ailleurs, bien qu’un niveau modéré de marquage anti-MAC ait persisté même lorsque la perte d’EPR, de photorécepteur et de choriocapillaris était complète.

Dans le but de mieux comprendre l’accumulation de MAC dans la choroïde et d’autres tissus vieillissants, Chirco et ses collègues ont étudié l’abondance de MAC dans plusieurs tissus humains. Ils ont conclu que l’accumulation sélective de MAC dans les choriocapillaires est une explication plausible du fait que les individus présentant des génotypes à haut risque développent une DMLA plutôt qu’un ensemble de maladies extraoculaires. La choroïde semble être un “point chaud” pour le dépôt de MAC.

Zeng et ses collègues décrivent les effets de l’exposition du complément sur les cellules endothéliales choroïdiennes dans un système qui modélise certains aspects de la DMLA. Leurs résultats indiquent que lorsque choriocapillaris est exposée à la MAC, les cellules endothéliales choroïdiennes sont sensibles à la cytolyse médiée par le complément d’une manière dépendante de la concentration et de la dose.

Seddon et ses collègues ont émis l’hypothèse, sur la base d’une étude histopathologique, que l’atrophie de l’EPR pourrait précéder la perte de choriocapillaris en GA. Cependant, ils ont également observé que la perte de choriocapillaris s’est produite en l’absence d’atrophie de l’EPR dans quelques yeux atteints de DMLA précoce.

3. OCTA Documenter Choriocapillaris dans GA

La tomographie par cohérence optique (OCT) est une modalité d’imagerie clé dans l’évaluation et la prise en charge des maladies choriorétiniennes, permettant une reconstruction optique non invasive de l’anatomie basée sur la lumière rétroréfléchie. Malgré la capacité de l’OCT à imager des structures in vivo avec une résolution approchant la section histologique, elle est fondamentalement limitée dans la documentation détaillée de la microvasculature du fond d’œil.

Pour visualiser le système vasculaire choriorétinien sans avoir besoin de colorant intraveineux, plusieurs technologies d’angiographie à base d’OCT ont été développées pour une cartographie vasculaire tridimensionnelle de la microcirculation. L’angiographie OCT (OCTA) est une nouvelle modalité d’imagerie qui utilise l’imagerie par contraste de mouvement à des ensembles de données volumétriques denses à haute résolution générant des images angiographiques de manière non invasive. OCTA calcule le signal de décorrélation, en fonction de la différence d’intensité ou d’amplitude du signal OCT rétrodiffusé entre des analyses OCT séquentielles prises précisément au même endroit, afin de générer une carte du flux sanguin. L’OCTA nécessite des vitesses d’imagerie plus élevées que l’OCT structurel car il acquiert des B-scans répétés à chaque emplacement de la rétine. De plus, des algorithmes sophistiqués sont également nécessaires pour gérer les artefacts d’image, garantissant que les images OCTA résultantes représentent strictement le mouvement des cellules sanguines dans les vaisseaux sanguins choriorétiniens.

La plage dynamique de l’OCTA est limitée dans les appareils disponibles dans le commerce, il y a donc un débit détectable le plus lent et un débit reconnaissable le plus rapide. Le sang circulant en dessous du débit détectable le plus lent produit des signaux de décorrélation qui ne peuvent pas être séparés du bruit du système et sont donc indétectables avec la technologie actuellement disponible. Le sang qui coule plus vite que le flux reconnaissable le plus rapide produit une décorrélation similaire et est donc indiscernable l’un de l’autre.

Malgré les limites actuelles, l’OCTA offre une opportunité unique d’évaluation in vivo des choriocapillaris. Chez les patients atteints d’AG, l’OCTA avec technologie à source balayée a montré une atrophie des choriocapillaires sous la région du photorécepteur et une perte d’EPR, en accord avec les études histopathologiques précédentes. Dans certains cas, des altérations de choriocapillaris sur l’OCTA et l’histopathologie liées à une altération de l’écoulement et du décrochage ont été trouvées au-delà des marges de l’AG ou entre des zones discrètes de l’AG. Dans d’autres cas, cependant, les altérations de choriocapillaris sur l’OCTA étaient grossièrement alignées avec les limites de la lésion GA sur l’imagerie du fond d’œil.

Choi et ses collègues ont utilisé l’algorithme OCTA à source balayée à ultra-haute vitesse et l’algorithme VISTA (variable interscan time analysis) pour évaluer les changements de choriocapillaris chez les patients atteints d’AG. Bien que VISTA ait la capacité de déplacer la plage vers le bas des vitesses d’écoulement détectables, ces auteurs ont tout de même mis en évidence certains défis dans l’interprétation des images OCTA. Un faible signal de décorrélation peut être observé en raison d’une absence totale d’écoulement et de vascularisation, secondaire à une véritable atrophie vasculaire. Cependant, un faible signal de décorrélation peut également être observé en raison d’un flux sanguin lent mais d’un système vasculaire intact, secondaire à une altération du débit uniquement. Collectivement, l’atrophie et l’altération de l’écoulement représentent différents types d’altération de choriocapillaris. Dans cette même étude, OCTA avec VISTA a été utilisé pour étudier les altérations de l’écoulement de choriocapillaris au-delà des marges de l’AG (Figure 1); L’OCTA a également été utilisé pour identifier la néovascularisation choroïdienne (CNV) dans deux cas qui n’ont pas été diagnostiqués avec d’autres modalités d’imagerie.

(a)

(d)

(c)

(d)

(e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figure 1

Un patient de 76 ans atteint d’atrophie géographique (GA). (a) Photographie du fond d’œil en couleur. (b) En projections faciales d’un volume d’angiographie par tomographie par cohérence optique (OCT) non retouchée de 6 mm × 6 mm de la membrane de Bruch à 45 µm en dessous. B.1 correspond à un volume OCTA de temps interscan de 1,5 ms, et B.2 correspond à un volume OCTA de temps interscan de 3,0 ms. Les artefacts de projection provenant de gros vaisseaux rétiniens ont été enlevés et colorés en noir. Les contours blancs tracent la marge d’atrophie, déterminée par une dalle d’épithélium pigmentaire sous-rétinien (EPR) du volume OCT. Notez que l’image OCTA interscan de 1,5 ms révèle beaucoup plus d’altération de choriocapillaris que le 3.image de temps interscan de 0 ms. Dans certaines régions, le signal OCTA est documenté dans le temps interscan de 3,0 ms, mais pas dans le temps interscan de 1,5 ms, ce qui suggère que ces régions présentent une altération du débit plutôt qu’une atrophie complète de choriocapillaris. (c) Versions binarisées des images choriocapillaris OCTA en B, où un seuil constant a été utilisé. C.1 correspond à l’image OCTA temps interscan de 1,5 ms, et C.2 correspond à l’image OCTA temps interscan de 3,0 ms. Encore une fois, notez qu’il y a beaucoup plus de zones de faible écoulement de choriocapillaris (noir) dans l’image OCTA à temps interscan de 1,5 ms que dans la 3.0 ms interscan temps OCTA image. d) B-scans OCT et OCTA extraits des emplacements indiqués par les lignes roses en pointillés de B.1 et C.1. Le B-scan OCT (D.1) montre une perte de RPE et de photorécepteurs, ce qui entraîne une pénétration accrue de la lumière dans la choroïde. Le scan OCTA B de 1,5 ms est affiché en D.2 et le scan OCTA B de 3,0 ms est affiché en D.3. Notez que D.2 et D.3 sont des images OCTA non retouchées, ce qui entraîne une qualité d’image moins bonne. Les images OCTA de choriocapillaris non retouchées sont utiles pour réduire le taux d’altération du flux faussement positif due au seuillage. (e-f) Agrandissements des cases en pointillés dans B-C. Les cases rouges correspondent à des images de temps interscan de 1,5 ms, et les cases orange correspondent à des images de temps interscan de 3,0 ms. Les boîtes ont été tournées de 90 degrés dans le sens des aiguilles d’une montre par rapport à leurs orientations en B et C. Ces régions d’intérêt montrent qu’il existe une altération de l’écoulement de choriocapillaris au-delà de la marge d’atrophie de l’EPR. Les flèches pointent vers un exemple de zone d’altération du débit qui change en fonction du temps interscan. Notez que dans l’OCTA 1.5 ms, il y a moins de signal OCTA (plus de zones sombres) que dans le 3.0 ms OCTA, ce qui rend la déficience plus prononcée dans l’OCTA de 1,5 ms (c’est plus facile à voir dans F.1 et F.2). Cela montre comment un temps interscan plus court OCTA est plus sensible aux altérations de flux qu’un temps interscan plus long OCTA.

4. Choriocapillaris dans la DMLA néovasculaire

En ce qui concerne le rôle de choriocapillaris dans la DMLA néovasculaire, McLeod et ses collègues ont analysé trois yeux post-mortem en corrélation avec les antécédents médicaux oculaires et les informations démographiques disponibles et les ont comparés aux yeux témoins. Le pourcentage de couverture de l’EPR et de la zone vasculaire par choriocapillaris dans les régions à 1 mm en dehors du VCN était de 95,9% ±.8% et 39,6% ± 15,9%, respectivement. La diminution de la zone vasculaire de choriocapillaris était évidente bien au-delà de la région sous-maculaire et, dans un cas, s’étendait de 10 mm de la CNV à la choroïde équatoriale. Par rapport aux yeux témoins âgés, le pourcentage de surface vasculaire dans les régions de 1 mm à l’extérieur du CNV a été significativement réduit, reflétant la perte de segments capillaires interconnectés dans ces régions. Il n’y a pas eu de différence significative dans le diamètre des vaisseaux entre les yeux témoins âgés et les capillaires viables dans les yeux de DMLA néovasculaires à 1 mm en dehors de la zone du VNC. Biesemeier et ses collègues ont également analysé les yeux post-mortem atteints de DMLA néovasculaire et ont constaté que le choriocapillaris était gravement affecté. À leur avis, la perte de choriocapillaris dans la DMLA néovasculaire est contrecarrée par la formation et la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins. En 2016, Seddon et ses collègues ont émis l’hypothèse que l’EPR hypoxique résultant d’un apport sanguin réduit pourrait réguler à la hausse la production de facteur de croissance endothélial vasculaire, ce qui stimulerait la maladie néovasculaire. Selon Dryja, ces résultats suggèrent que des anomalies des choriocapillaris peuvent précéder le perçage de la membrane de Bruch de plusieurs mois ou années.

5. OCTA Documentant les Choriocapillaires dans la DMLA néovasculaire

Moult et ses collègues ont étudié les lésions du VNC et la choriocapillaire sous-jacente chez des patients atteints de DMLA néovasculaire, en utilisant un OCTA à source balayée à ultra-haute vitesse. Ils ont pu visualiser 16 des 17 yeux avec CNV actif, correspondant à une sensibilité de 94% pour la détection du CNV par rapport à l’angiographie standard à la fluorescéine. Dans tous ces 16 yeux, le VCN semblait provenir de régions d’altération sévère du choriocapillaire. Ces auteurs ont également observé que dans 14 de ces yeux, les lésions du VNC étaient entourées d’une région d’altération sévère du choriocapillaire (Figure 2). Ces résultats corroborent ce que McLeod et ses collègues ont trouvé dans leur étude analysant les yeux post-mortem.

(a)

(b)

(c)

(d)

(e)

(f)

(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)

Figure 2

Un patient de 65 ans atteint de dégénérescence maculaire néovasculaire liée à l’âge (DMLA) et de choroïdienne naïve de traitement néovascularisation (CNV). a) angiographie à la fluorescéine. (b) Projection du volume d’angiographie par tomographie par cohérence optique (OCT) à travers les profondeurs parcourues par les plexus rétiniens superficiels et profonds. La flèche verte pointe vers une région rectangulaire noire qui, à la suite du mouvement du patient, a des informations absentes (ces images ont été formées en enregistrant et en fusionnant des volumes acquis orthogonalement; à l’intersection des artefacts de mouvement dans ces volumes orthogonaux, il manque des informations). Le champ de vision est de 6 mm × 6 mm. c) Projection du volume OCTA à travers les profondeurs parcourues par la lésion CNV; des contours blancs tracent la marge de la lésion. (d) Projection du volume OCTA de la membrane de Bruch à 45 µm en dessous; encore une fois, des contours blancs tracent la marge de la lésion, qui apparaît en raison d’artefacts de projection. Notez qu’il existe une altération de choriocapillaris s’étendant au-delà de la marge de la lésion (par exemple, flèche). (e) OCT B-scan extrait de la position indiquée par les flèches blanches en pointillés en (c) et (d). (f) OCTA B-scan extrait de la même position. Notez qu’en (b), (c) et (d), les artefacts de projection provenant de plus grands vaisseaux rétiniens sus-jacents ont été enlevés et sont représentés en noir. Les volumes OCTA et OCTA ont été formés en enregistrant et en fusionnant deux volumes “x-fast” et “y-fast” scannés orthogonalement. Les rectangles noirs en (c) et (d) correspondent à des intersections de mouvement dans ces volumes x-fast et y-fast.

En 2014, Jia et ses collègues ont analysé les modifications choroïdiennes des yeux de la DMLA à l’aide d’OCTA et ont observé que, dans tous les cas, les vaisseaux choroïdiens profonds étaient plus faciles à détecter que dans les cas témoins; ils ont émis l’hypothèse que cela pourrait être causé par la perte de choriocapillaris associée à la DMLA. Ils ont également constaté l’absence de choriocapillaris dans certaines zones entourant les lésions du VCN.

6. Conclusion

Des progrès significatifs ont été réalisés dans la compréhension des facteurs de risque associés au développement et à la progression de la DMLA avancée, qu’il s’agisse d’AG ou de CNV. Néanmoins, les mécanismes sous-jacents exacts des lésions tissulaires sont encore inconnus, et la séquence des événements impliquant des photorécepteurs, l’EPR et la perte de choriocapillaris font encore l’objet de débats. Les modifications pathologiques de la membrane de Bruch, des parois des vaisseaux et des dépôts extracellulaires doivent également être prises en compte. Dans ce contexte, l’étude in vivo des choriocapillaris à l’aide d’OCTA peut conduire à de nouvelles connaissances sur les mécanismes sous-jacents de la maladie dans la DMLA et peut clarifier le rôle de la perte de choriocapillaris dans cette maladie menaçant la vision.

Conflits d’intérêts

Eric M. Moult possède une propriété intellectuelle liée à l’analyse de temps interscan variable. Jacques D. Fujimoto détient des redevances de propriété intellectuelle appartenant au Massachusetts Institute of Technology et concédées sous licence à Carl Zeiss Meditec et Optovue et détient des options d’achat d’actions auprès d’Optovue. Nadia K. Waheed est consultante pour Optovue. Daniela Ferrara est employée chez Genentech Inc., Actions / Options d’achat d’actions, Roche.

Remerciements

Nadia K. Waheed a reçu un soutien à la recherche de Carl Zeiss Meditec, Topcon et Nidek.