Pertuzumab, trastuzumab et docétaxel pour le cancer du sein métastatique HER2 positif (CLÉOPÂTRE): résultats de fin d’étude d’une étude de phase 3 en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo
Contexte: CLÉOPÂTRE était une étude de phase 3 comparant l’efficacité et l’innocuité du pertuzumab, du trastuzumab et du docétaxel avec le placebo, le trastuzumab et le docétaxel chez des patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique HER2 positif. Dans l’analyse primaire et les rapports ultérieurs, la survie sans progression et la survie globale ont été significativement améliorées dans le groupe pertuzumab par rapport au groupe placebo. Ici, nous rapportons l’analyse de fin d’étude de CLÉOPÂTRE.
Méthodes: Il s’agissait d’un essai de phase 3 en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo qui a été réalisé dans 204 centres dans 25 pays. Les patientes admissibles étaient âgées de 18 ans ou plus, avaient un cancer du sein métastatique HER2 positif, n’avaient pas reçu de chimiothérapie ou de traitement biologique antérieur pour leur maladie métastatique et avaient un statut de performance du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est de 0 ou 1. Tous les médicaments à l’étude ont été administrés par voie intraveineuse, toutes les 3 semaines. Les patients devaient recevoir soit du pertuzumab, soit un placebo à une dose de charge de 840 mg, puis 420 mg par la suite; plus le trastuzumab à une dose de charge de 8 mg/ kg et 6 mg/ kg par la suite; et le docétaxel à une dose de 75 mg/m2, passant à 100 mg/m2 si toléré. Le pertuzumab ou le placebo et le trastuzumab ont été administrés jusqu’à la progression de la maladie; le docétaxel a été administré pendant six cycles, ou plus, à la discrétion des chercheurs. La randomisation (1: 1) a été réalisée à l’aide d’un système interactif de réponse vocale et a été stratifiée par région géographique (Asie, Europe, Amérique du Nord ou Amérique du Sud) et par traitement antérieur (chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante antérieure vs aucune). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression évaluée par l’établissement par un examen indépendant, ce qui a déjà été signalé. Étant donné que l’analyse de survie globale de confirmation avait également eu lieu avant cette analyse de fin d’étude préétablie, les analyses présentées ici sont descriptives. Les analyses de survie globale ont été basées sur la population d’intention de traiter avec des patients de croisement analysés dans le groupe placebo; les analyses n’ont pas été ajustées pour le croisement avec le groupe pertuzumab et sont susceptibles d’être conservatrices. Les analyses de sécurité étaient basées sur le traitement reçu; les patients croisés ont été comptés dans le groupe placebo jusqu’à la veille de la première dose de pertuzumab. Cet essai est enregistré auprès de ClinicalTrials.gov, numéro NCT00567190.
Résultats : Entre le 12 février 2008 et le 7 juillet 2010, l’admissibilité de 1196 patients a été évaluée, dont 808 ont été inscrits et attribués au hasard. 402 patients ont reçu du docétaxel plus du trastuzumab plus du pertuzumab et 406 patients ont reçu du docétaxel plus du trastuzumab plus un placebo. La limite clinique pour cette analyse était le 23 novembre 2018. Entre juillet 2012 et l’arrêt clinique, 50 patients sont passés du groupe placebo au groupe pertuzumab. Le suivi médian était de 99* 9 mois dans le groupe pertuzumab (IQR 92·9-106·4 ) et 98 · 7 mois (90·9-105·7 ) dans le groupe placebo. La survie globale médiane était de 57 * 1 mois ·IC à 95% de 50 à 72) dans le groupe pertuzumab et de 40 · 8 mois (36 à 48) dans le groupe placebo (rapport de risque 0 * 69, IC à 95 % 0·58-0·82 ); le taux de survie globale historique à 8 ans était de 37% (IC à 95 % 31-42) dans le groupe pertuzumab et de 23 % (19-28) dans le groupe placebo. L’événement indésirable de grade 3-4 le plus fréquent était la neutropénie (200 patients sur 408 dans le groupe pertuzumab, 183 patients sur 396 dans le groupe placebo). Cinq (1 %) des 408 patients du groupe pertuzumab et six (2 %) des 396 patients du groupe placebo ont présenté des décès liés au traitement. Un nouvel événement indésirable grave évocateur d’une insuffisance cardiaque congestive (groupe pertuzumab) et un nouveau dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche symptomatique (post-croisement) sont survenus depuis l’analyse précédente.
Interprétation: Notre analyse montre que les améliorations de la survie globale précédemment observées avec le pertuzumab, le trastuzumab et le docétaxel par rapport au placebo, le trastuzumab et le docétaxel ont été maintenues après une médiane de plus de 8 ans de suivi. Les profils d’innocuité à long terme et d’innocuité cardiaque du pertuzumab, du trastuzumab et du docétaxel ont été maintenus dans l’ensemble de la population d’innocuité et chez les patients croisés. Le traitement ciblé par HER2 a modifié l’histoire naturelle du cancer du sein métastatique HER2 positif, avec le double blocage du pertuzumab et du trastuzumab, avec le docétaxel, démontrant un taux de survie global historique de 37% sur 8 ans.
Financement : F Hoffmann-La Roche et Genentech.
