Pharmacodynamique du Traitement par Clonidine pendant la Grossesse: Une Réponse Maternelle Hétérogène A un Impact sur la Croissance Fœtale

Résumé

La clonidine est un agent antihypertenseur qui obtient son effet hypotenseur en stimulant les récepteurs adrénergiques α2 dans le tronc cérébral, diminuant ainsi la production adrénergique centrale. Le mécanisme d’action est similaire à celui de l’α-méthyldopa, mais le début de l’action de la clonidine est plus rapide. L’incidence des effets secondaires graves est moindre avec la clonidine. Horvath et coll. ont signalé une utilisation réussie et sûre de la clonidine comme antihypertenseur pendant la grossesse, mais les effets hémodynamiques de la clonidine, lorsqu’elle est utilisée pendant la grossesse, n’ont pas été rapportés auparavant.1

Le traitement antihypertenseur de toutes les femmes enceintes à l’Université de Washington est individualisé sur la base d’une mesure non invasive du débit cardiaque (CO) dans le but non seulement d’abaisser la pression artérielle (TA), mais également de normaliser le CO et la résistance vasculaire. Nous avons une expérience considérable de l’utilisation de la clonidine pendant la grossesse. En général, nous avons utilisé la clonidine en thérapie dirigée pour réduire la résistance vasculaire. Nous avons observé que si la clonidine abaisse efficacement la TA, la réponse hémodynamique est incohérente, réduisant le CO chez certains patients et la résistance vasculaire chez d’autres. Nous avons rapporté qu’une réduction excessive du CO ou permettant une augmentation de la résistance vasculaire lors du traitement de la BP pendant la grossesse peut être associée à une réduction de la croissance fœtale.2,3

Le but de cette étude était d’abord de décrire la pharmacodynamique de la clonidine pendant la grossesse en accordant une attention particulière aux différences dans les réponses hémodynamiques individuelles. Deuxièmement, nous voulions déterminer si les différences dans les réponses hémodynamiques individuelles avaient un impact sur la croissance fœtale et le poids à la naissance. Enfin, nous voulions déterminer si le modèle de réponse hémodynamique pouvait être prédit par des caractéristiques maternelles ou par des paramètres hémodynamiques de base qui pouvaient être déterminés sans mesure non invasive du CO.

Méthodes

Une étude de cohorte rétrospective a été réalisée chez des patients pris en charge à la Clinique d’hypertension obstétricale de l’Université de Washington. Toutes les patientes enceintes traitées de manière non urgente avec des antihypertenseurs ont une évaluation de l’hémodynamique maternelle avant le traitement et des mesures de suivi après le traitement. L’étude a été approuvée par le Comité d’examen des sujets humains de l’Université de Washington.

Population étudiée. Les tableaux ont été examinés de 1997 à 2007 pour identifier les sujets ayant commencé à prendre de la clonidine en monothérapie après l’âge gestationnel de 16 semaines. La grossesse est associée à des changements significatifs de l’hémodynamique maternelle au premier et au début du deuxième trimestre. Les femmes ont été incluses lorsque le traitement par clonidine a été initié après 16 semaines pour éviter ces effets confondants. En général, les patients ont commencé à prendre de la clonidine si leur résistance vasculaire était élevée. Les sujets ont été exclus lorsque les données hémodynamiques post-traitement n’étaient pas disponibles, pour un traitement par d’autres médicaments antihypertenseurs ou pour une maladie hypertensive aiguë telle que la pré-éclampsie ou une crise hypertensive pendant l’intervalle d’étude. La “crise hypertensive” a été définie par une augmentation rapide de la TA face à un traitement antihypertenseur nécessitant une admission à l’hôpital, un traitement au sulfate de magnésium, l’administration de liquides intraveineux et un ajustement agressif des médicaments. Ces interventions cliniques confondraient l’interprétation de l’effet hémodynamique de la clonidine. Les sujets n’ont pas été exclus pour le développement de la pré-éclampsie après la deuxième mesure.

Des mesures hémodynamiques ont été effectuées immédiatement avant l’initiation du traitement par la clonidine. La mesure post-traitement était la prochaine évaluation hémodynamique après le début du traitement. La TA a été mesurée au repos en position allongée latérale gauche à l’aide d’un brassard automatisé (Accutorr; Datascope, Paramus, NJ). Le volume d’AVC et le CO ont été mesurés à l’aide d’une technique Doppler validée antérieurement4,5 (Moniteur de débit cardiaque UltraCOM; Lawrence Medical, Redmond, WA). La pression artérielle moyenne (MAP) et la résistance périphérique totale (TPR) ont été calculées : MAP = (2dBP + sBP) / 3; TPR = 80 · MAP/CO.

Les réponses hémodynamiques de sujets individuels et de groupes de sujets ont été tracées sur un graphique de MAP vs. CO, où la TPR est représentée par des lignes isométriques de résistance vasculaire (Figure 1a). Les réponses hémodynamiques individuelles ont été classées dans l’un des trois groupes suivants: (i) ↓TPR, (ii) ↓CO et (iii) Réponse mixte comme décrit à la figure 1b.

Des collectes d’urine chronométrées pour l’évaluation de la clairance de la créatinine et de la protéinurie ont été recueillies à domicile < 1 semaine avant la première mesure hémodynamique et le début du traitement par clonidine.

Un modèle de régression logistique multinomiale a été utilisé pour déterminer si certaines caractéristiques maternelles étaient associées au groupe de réponse au traitement par la clonidine. Les caractéristiques maternelles : âge, clairance de la créatinine, dose de clonidine et diabète préexistant ont été entrées en tant que variables indépendantes (covariables) dans le modèle. Le groupe de réponse hémodynamique (↓TPR, ↓CO ou Réponse mixte) était la variable dépendante. Le rapport de vraisemblance de chaque caractéristique maternelle a été calculé et celles qui étaient significativement associées au groupe de réponse hémodynamique ont été testées pour être incluses dans le modèle.

La régression logistique multinomiale a également été utilisée pour déterminer s’il existait une association entre le groupe de réponse hémodynamique et le poids à la naissance du nouveau-né. Les variables indépendantes de ce modèle comprenaient l’âge gestationnel de l’accouchement, l’indice de masse corporelle, l’hypertension chronique, la pré-éclampsie sévère, l’âge maternel et la race. Ces covariables ont été choisies a priori. Le poids à la naissance du nouveau-né a été évalué par incréments de 100g.

Les percentiles de poids à la naissance ont été calculés à l’aide de données normatives de l’État de Washington.6 Le test t apparié a été utilisé pour comparer les données hémodynamiques avant et après le traitement. le test t, le χ2 et les tests exacts de Fischer ont été utilisés pour comparer les caractéristiques maternelles et les résultats de la grossesse entre les groupes. Des comparaisons significatives ont été ajustées avec une correction de Bonferroni.

Résultats

Soixante-douze femmes ont été identifiées qui avaient été traitées par clonidine en monothérapie. Un a été exclu pour une pré-éclampsie aiguë. Cinq sujets n’ont pas eu de changement appréciable de la BP ou d’autres mesures hémodynamiques, de sorte qu’un vecteur de changement n’a pas pu être généré. Ils ont été exclus de l’analyse des données en raison de préoccupations de non-conformité. Leur exclusion n’a pas affecté les résultats hémodynamiques (données non présentées). Les patients ont été traités par une dose orale de 0,05 mg t.i.d. ou 0,1 mg t.i.d. Un patient a été traité par un patch de clonidine pour un total de 0,4 mg / 24h (8 semaines entre les mesures). L’intervalle entre l’initiation de la clonidine et la mesure hémodynamique post-traitement allait de 1 jour à 12 semaines avec, en moyenne, un intervalle de 4 semaines entre les mesures.

Le tableau 1 décrit les données démographiques de la cohorte. Le traitement a commencé à la fin du deuxième trimestre. Les femmes asiatiques représentaient 25 % de la cohorte. C’est plus que ce à quoi on pourrait s’attendre de la répartition ethnique de notre population obstétricale (12 %). Les variables démographiques ne différaient pas entre les groupes de réponse. Les femmes du groupe ↓CO prenaient une dose plus élevée de clonidine (> 0,15 mg/ jour).

Tableau 1

Données démographiques des patients exprimées en moyennes, médianes et pourcentages

Tableau 1

Données démographiques des patients exprimées en moyennes, médianes et pourcentages

L’âge maternel, la clairance de la créatinine, la dose de clonidine et le diabète préexistant ont été associés au groupe de réponse et testés dans le modèle de régression. Une analyse multivariée a été effectuée en utilisant le groupe ↓TPR comme groupe de référence. Les covariables ont été ajoutées au modèle par étapes, en commençant par la variable ayant l’effet univarié le plus important. Les covariables étaient conservées dans le modèle si l’association changeait d’au moins 10 %. Le modèle final comprenait la dose de clonidine et la clairance de la créatinine maternelle. Il n’a pas montré d’association statistiquement significative entre ces caractéristiques maternelles et la réponse hémodynamique (tableau 2). Six femmes atteintes de diabète ont été incluses dans l’étude. Les six femmes ont eu une réponse vasodilatatrice à la clonidine. L’analyse multivariée a été répétée en excluant les femmes atteintes de diabète. Les résultats n’ont pas changé (données non affichées).

Tableau 2

Modèle de régression multinomiale pour identifier les caractéristiques maternelles associées au type de réponse hémodynamique

Tableau 2

Modèle de régression multinomiale pour identifier les caractéristiques maternelles associées au type de réponse hémodynamique

Le tableau 3 décrit la réponse hémodynamique à la clonidine. Les données normatives de 89 femmes nullipares qui n’ont développé ni hypertension gestationnelle ni pré-éclampsie sont incluses à des fins de comparaison.7 Avec toutes les données combinées, une diminution de la MAP a été associée à une diminution du TPR et à une hausse modeste du CO. La réponse hémodynamique moyenne est décrite à la figure 1c par le vecteur gras. Cependant, le vecteur moyen ne caractérise pas avec précision la réponse des sujets individuels. L’hétérogénéité de la réponse est décrite par une sélection de réponses individuelles dans la figure 1c. Les vecteurs solides représentent un effet largement vasodilatateur (↓TPR), qui a été observé dans environ la moitié de la cohorte d’étude. Les vecteurs pointillés représentent un effet similaire au β-blocage (↓CO), qui était présent dans environ un tiers de la cohorte. Chaque groupe a connu une réduction de la MAP, bien que la réponse dans le groupe ↓TPR ait été plus modeste. Le groupe ↓CO a connu une réduction substantielle de la fréquence cardiaque (HR) avec une réduction associée du CO et un changement très modeste de la TPR. Les réponses moyennes des groupes sont décrites à la figure 1d. Le profil hémodynamique du prétraitement (p. ex., MAP, CO, HR, volume d’AVC, TPR) n’a pas prédit la réponse comme le démontre le point de départ similaire de chaque vecteur de réponse.

Tableau 3

Hémodynamique maternelle avant et avec traitement à la clonidine

Tableau 3

Hémodynamique maternelle avant et avec traitement à la clonidine

Le tableau 4 décrit les résultats de la grossesse. Comme on pouvait s’y attendre, de nombreuses femmes ont accouché avant terme, et la cohorte a connu un taux élevé de pré-éclampsie. Le percentile moyen du poids à la naissance était plus faible dans le groupe ↓CO (26,1) que dans le groupe ↓TPR (43,6), P = 0,02.

Tableau 4

Résultats de la grossesse

Tableau 4

Résultats de la grossesse

Le groupe de réponse hémodynamique a été associé au poids à la naissance lors du contrôle de l’âge gestationnel de l’accouchement, de l’hypertension chronique, de l’âge maternel, de la race et de l’indice de masse corporelle (tableau 5). Le groupe ↓CO était moins susceptible d’être associé à un poids à la naissance plus élevé que le groupe ↓TPR (rapport de risque relatif de 0,81; intervalle de confiance à 95% de 0,66 à 0,98) pour une augmentation du poids à la naissance de 100 g. Le groupe mixte présentait une tendance vers un bébé de poids à la naissance plus faible par rapport au groupe ↓TPR (rapport de risque relatif de 0,83; intervalle de confiance à 95% de 0,64 à 1,07).

Tableau 5

Modèle de régression multinomiale pour identifier les caractéristiques maternelles associées au poids de naissance

Tableau 5

Modèle de régression multinomiale pour identifier les caractéristiques maternelles associées au poids de naissance

Figure 2 décrit le changement de HR (ΔHR), pour chaque sujet par catégorie de réponse. Les sujets qui accouchent à < 10e centile sont identifiés par un cercle ouvert. Dans le groupe ↓CO, 9/22 (41%) des poids à la naissance étaient < 10e percentile contre 3/34 (8,8 %) dans le groupe ↓TPR (P = 0,008). Les femmes du groupe ↓CO étaient plus sujettes à une réduction de HR. Cependant, ΔHR seul ne fait pas de discrimination entre les groupes. Alors que 20/22 (91%) des femmes du groupe ↓CO avaient une réduction de HR, seulement 20/41 (49%) des femmes ayant une réduction de HR faisaient partie du groupe ↓CO.

Discussion

La clonidine a des effets hémodynamiques hétérogènes lorsqu’elle est utilisée pour traiter l’hypertension pendant la grossesse. Cinquante-deux pour cent des patients ont présenté une réduction primaire de la résistance vasculaire. Vingt-deux pour cent ont présenté une réponse caractérisée par une réduction du CO similaire à celle observée avec les β-bloquants. Les femmes dont la réponse a été caractérisée par une réduction du CO ont accouché de nourrissons avec un centile de taux de natalité plus faible et une incidence accrue du poids à la naissance < 10e centile. Bien qu’une réduction des RH associée au traitement ait identifié 91% des femmes avec une réduction du CO, cette constatation n’était pas spécifique.

La clonidine est un agoniste adrénergique à action centrale avec un mécanisme d’action similaire à l’α-méthyldopa. Horvath et coll. a effectué un petit essai randomisé qui a suggéré une efficacité similaire du contrôle de la BP entre les deux agents.1 Bien que la clairance orale apparente de la clonidine soit augmentée de 80% pendant la grossesse (440 ± 168 ml/min vs 245 ± 72 ml/min), la clairance rénale n’est pas augmentée.8 Seulement 36% de la clonidine est excrétée sous forme inchangée dans les urines pendant la grossesse, contre 59% chez les sujets non enceintes.8 Le mécanisme de l’augmentation du métabolisme de la clonidine pendant la grossesse n’a pas encore été déterminé.

La clonidine a réduit la pression artérielle de nos sujets enceintes de ~ 9 mmHg. Lorsqu’on l’examine globalement, la réduction du PB semble être due à une réduction du TPR associée à une augmentation compensatoire modeste du CO. L’effet hémodynamique moyen n’a pas décrit avec précision l’effet chez les sujets individuels. Trente-quatre femmes (53%) ont eu une réponse vasodilatatrice claire. Vingt-deux (34%) avaient une réponse comparable à un β-bloquant, par exemple l’aténolol.9 La réponse pharmacocinétique est hétérogène et plus complexe que les autres agents hémodynamiques que nous avons étudiés.9,10,11,12

Nous avons précédemment signalé que les conditions hémodynamiques de base associées à l’hypertension pendant la grossesse sont associées à différents résultats de grossesse.13 Les femmes souffrant d’hypertension caractérisée par une résistance vasculaire élevée (≥1 150 dyne · cm · sec−5) sont à risque d’accoucher plus tôt (31,7 contre 35,7 semaines, P < 0,001) et un centile de poids à la naissance inférieur (18,7 contre 38,3, P < 0,003). Compte tenu de la TPR de base élevée dans cette cohorte, les grossesses risquaient de réduire la croissance fœtale.

Dans un petit essai randomisé, Butters et al. a rapporté une réduction du poids à la naissance chez les femmes affectées à l’aténolol (jusqu’à 200 mg / jour), par rapport au placebo.14 Dans une méta-analyse des essais de BP pendant la grossesse, von Dadelszen et al. a rapporté une réduction modeste du poids à la naissance (réduction de la TA de 145 g / 10 mmHg) associée au traitement de la TA pendant la grossesse, indépendamment de l’agent ou de la classe d’agents utilisés.15 Dans un essai randomisé de traitement précoce de CO élevé pour prévenir la pré-éclampsie, nous avons signalé une réduction modeste du poids à la naissance sans augmentation du nombre de fœtus nés à < 10e centile.3 Notamment, les plus petits bébés de notre étude ont été associés à une réduction du CO inférieure à la moyenne de l’âge gestationnel des grossesses normales. Dans un rapport de femmes enceintes présentant un CO élevé et des facteurs de risque de pré-éclampsie traités avec de l’aténolol, nous avons constaté que la croissance fœtale < 10e centile était associée à des grossesses antérieures compliquées par une restriction de croissance fœtale, un CO inférieur à la moyenne d’âge gestationnel pendant une grossesse normale et une résistance vasculaire supérieure à 1 150 dyne · cm · sec−5 (réf. 13). En résumé, l’état hémodynamique de base et la réponse hémodynamique au traitement antihypertenseur semblent avoir un impact sur la croissance fœtale.

Dans ce rapport, les femmes traitées à la clonidine ont présenté une réponse hétérogène. Les femmes du groupe ↓CO ont accouché avec un centile de poids à la naissance inférieur (26,1 contre 43,6, P = 0,02) par rapport au groupe ↓TPR. Quarante et un pour cent des bébés nés dans le groupe ↓CO étaient à < 10e centile contre 8,8% dans le groupe ↓TPR (P = 0,008). L’effet différentiel sur la croissance fœtale peut être attribuable aux effets hémodynamiques différentiels du médicament. Alternativement, des facteurs inconnus intrinsèquement associés aux différentes réponses pourraient être responsables de l’effet observé sur la croissance.

La plupart des caractéristiques maternelles que nous avons évaluées dans notre cohorte n’étaient pas associées au groupe de réponse hémodynamique. Une dose plus élevée de clonidine est plus fréquente dans le groupe ↓CO. Une concentration plasmatique de clonidine maternelle plus élevée pourrait être un déterminant du type de groupe de réponse. Nous n’avons pas de taux sériques de clonidine dans cette cohorte pour évaluer cette hypothèse.

La clonidine diminue la sécrétion de rénine, probablement par une réduction de la production adrénergique centrale. La grossesse est une condition d’activité rénine élevée. L’activité de la rénine dans les grossesses hypertensives est plus hétérogène. La variation individuelle de l’activité rénine pendant les grossesses compliquées d’hypertension peut être en partie responsable de la réponse hémodynamique hétérogène à la clonidine que nous avons observée. Nous n’avons pas de données sur l’activité de la rénine pour tester cette hypothèse.

La réponse hétérogène au traitement par la clonidine semble être associée à un impact sur la croissance fœtale. Le groupe ↓CO avait des bébés plus petits, conformément aux observations que nous avons dans le contexte du traitement par l’aténolol lorsque le CO est réduit en dessous de la moyenne de l’âge gestationnel des femmes ayant une grossesse normale. Des résultats similaires de croissance fœtale avec la clonidine qui a un mécanisme d’action différent de celui de l’aténolol suggèrent que l’effet est dû à l’effet commun sur l’hémodynamique maternelle. À ce stade, ces observations concernant le mécanisme sont spéculatives. Notre suggestion selon laquelle la croissance fœtale peut être affectée positivement par l’ajustement du traitement après le traitement par la clonidine en fonction du groupe de réponse hémodynamique doit être confirmée.

Comme on pouvait s’y attendre, une réduction de HR a caractérisé le groupe ↓CO avec 20/22 femmes (91%) ayant un ΔHR < 0. Tous les bébés de ce groupe ayant un poids à la naissance < 10e percentile ont été mis au monde chez des femmes avec une réduction de HR. Dans l’ensemble de la cohorte, un ΔHR < 0 a identifié 12/14 bébés nés à < 10e percentile. Cependant, 41 femmes sur 64 (64%) de l’ensemble de la cohorte avaient un ΔHR < 0. Bien qu’une diminution de la RH soit sensible pour prédire le groupe de réponse et les petits bébés, elle n’était pas très spécifique.

Dans un système tel que le nôtre, où le CO peut être et est régulièrement mesuré de manière non invasive, le traitement peut être ajusté en fonction d’une réponse observée. La dose de clonidine peut être réduite si > 0,15 mg / 24h et un vasodilatateur direct tel que l’hydralazine sont ajoutés pour abaisser la résistance vasculaire et augmenter le CO. Lors d’un traitement sans le bénéfice de l’hémodynamique maternelle, il est plus difficile d’obtenir un traitement optimal, mais nos résultats peuvent nous donner une direction. Tout d’abord, en limitant la dose de clonidine à 0,15 mg / jour et en ajoutant un deuxième agent tel que l’hydralazine lorsqu’une réduction supplémentaire de la TA est nécessaire, le risque d’effet ↓CO sera réduit. Deuxièmement, si une diminution de la HR est observée avec la clonidine, l’ajout d’un vasodilatateur tel que l’hydralazine doit à nouveau être envisagé. Bien que cette stratégie diminuerait à nouveau le risque de réponse ↓CO, 33% des femmes dont le traitement a été modifié pourraient ne pas avoir eu besoin d’un agent supplémentaire pour éviter une réponse ↓CO. Si la PA n’était pas excessivement réduite, cette stratégie ne serait pas susceptible d’avoir des effets néfastes.

Notre étude est limitée par une évaluation rétrospective des données hémodynamiques chez les femmes traitées par la clonidine. L’intervalle entre les mesures n’était pas normalisé mais était en moyenne de 4 semaines d’intervalle. Bien que les changements hémodynamiques pendant la grossesse soient modestes au cours de l’intervalle étudié (figure 1a), une partie de l’effet attribué à la clonidine pourrait avoir été due à des changements dus à la grossesse. D’autre part, le long intervalle entre les évaluations a permis d’équilibrer les changements compensatoires de l’hémodynamique associés à l’état d’équilibre ou au traitement chronique. Nous n’avions aucune mesure directe de la conformité à la thérapie. Cinq sujets ont été exclus pour suspicion de non-conformité. Alternativement, un petit nombre de femmes enceintes peuvent avoir une réponse négligeable à la clonidine. Notre étude n’est peut-être pas suffisamment alimentée pour exclure les variables démographiques qui pourraient être associées à la réponse.

Nous pensons que la clonidine est un outil précieux dans la prise en charge de l’hypertension pendant la grossesse. Le mécanisme d’action unique de la clonidine peut être important dans le contrôle de la TA chez les femmes souffrant d’hypertension chronique sévère et résistante. Bien que l’effet hémodynamique individualisé puisse être obtenu de manière simple en utilisant des mesures non invasives du CO, celles-ci ne sont pas encore couramment disponibles. Cependant, en limitant la dose totale de clonidine en tant qu’agent unique et en surveillant la réponse HR, on peut obtenir un schéma thérapeutique qui optimise le potentiel de croissance fœtale sans mesures hémodynamiques.

Remerciements

Cette étude a reçu le numéro de bourse U10HD047892 de l’Institut National de la Santé de l’Enfant et du Développement humain Eunice Kennedy Shriver. Le contenu relève de la seule responsabilité des auteurs et ne représente pas nécessairement les opinions officielles de l’Institut National de la Santé de l’Enfant et du Développement Humain Eunice Kennedy Shriver ou des Instituts Nationaux de la Santé.)

Divulgation

Les auteurs n’ont déclaré aucun conflit d’intérêts.