Désintoxication au mercure et Synthèse de Produits naturels: les travaux de Christopher T. Walsh | Jiotower
Christopher Thomas Walsh est né en 1944 à Boston, Massachusetts. Il a fréquenté l’Université Harvard, où il a fait des recherches de premier cycle avec E. O. Wilson, publiant un premier article d’auteur sur la composition de la substance de traînée de fourmis de feu dans la Nature (1). Il a obtenu son baccalauréat en biologie en 1965. Walsh est ensuite allé à l’Université Rockefeller pour travailler avec Leonard B. Spector, publiant six premiers articles d’auteur et obtenant un doctorat. en 1970, avec une thèse intitulée “Le mécanisme d’action de l’enzyme de clivage du citrate.”
Jean-Pierre L.
Walsh a effectué un stage postdoctoral de 2 ans avec Robert H. Abeles à l’Université Brandeis avant de rejoindre la faculté du Massachusetts Institute of Technology (MIT) en 1972 en tant que professeur adjoint. Il y est finalement devenu professeur Karl Taylor Compton et président du département de chimie.
Les recherches initiales de Walsh au MIT ont porté sur l’étude d’une classe d’inhibiteurs enzymatiques appelés “substrats suicidaires”, des composés qui n’étaient pas toxiques pour les cellules mais qui ressemblaient si étroitement à des métabolites normaux qu’ils subissaient une transformation métabolique pour former des produits inhibiteurs. Walsh a également commencé à explorer de nouvelles transformations chimiques en biologie, ce qui a conduit à élucider le processus par lequel les bactéries détoxifient les molécules contenant du mercure dans l’environnement en clivant les liaisons carbone-mercure, puis en réduisant le sel mercurique en mercure élémentaire. Une enzyme qui est au cœur de ce processus est une flavoprotéine appelée réductase mercurique. L’enzyme catalyse la réduction à deux électrons des ions mercuriques en mercure élémentaire en utilisant le NADPH comme donneur d’électrons. Le mercure élémentaire est volatil et est donc éliminé non enzymatiquement de l’environnement.
Dans le premier classique du Journal of Biological Chemistry (JBC) réimprimé ici, Walsh et Barbara Fox décrivent la purification de la réductase mercurique à partir de Pseudomonas aeruginosa. À leur grande surprise, ils ont découvert que l’enzyme présentait un degré élevé de similitude avec la lipoamide déshydrogénase et la glutathion réductase, des flavoenzymes qui catalysent le transfert d’électrons entre les nucléotides de pyridine et les disulfures. Cet article a initié une série d’études sur la façon dont le substrat inorganique Hg2+ est lié à deux paires de thiols, l’une dans le site actif et l’autre en tant que site de sortie, et comment les électrons circulent du NADPH à travers la DCP vers le Hg2 + lié.
En 1987, Walsh a déménagé à la Harvard Medical School pour en apprendre davantage sur la biologie et la médecine et devenir président du département de chimie biologique et de pharmacologie moléculaire. Il a continué à étudier les biocatalyseurs et a commencé à explorer également les agents antibiotiques et antitumoraux. L’une de ses premières découvertes majeures à Harvard a expliqué le mécanisme par lequel la résistance se développe à l’antibiotique vancomycine (2), travail qui a fourni les bases pour créer de nouveaux antibiotiques.
Walsh est également largement reconnu pour avoir stimulé une renaissance de la biosynthèse des produits naturels. Cela a commencé par son étude de la protéine holo-acyl-porteuse synthase (ACPS), une phosphopantétheinyltransférase (PPTase) qui transfère la fraction 4′-phosphopantéthéine (4′-PP) de la coenzyme A à la Ser-36 de la protéine acyl-porteuse (ACP) chez E. coli. Walsh et Ralph H. Lambelot ont purifié les ACP à une quasi-homogénéité en exploitant le fait que les ACP pouvaient être refoulés et reconstitués après élution à partir d’une colonne d’affinité apo-ACP dans des conditions dénaturantes. Comme indiqué dans le deuxième classique de JBC réimprimé ici, Walsh et Lambelot ont utilisé le séquençage N-terminal des ACP pour déterminer que la dpj, un gène essentiel dont la fonction était auparavant inconnue, était le gène structurel des ACP. Ces études ont conduit à l’identification d’autres gènes et enzymes pptases impliqués dans la conversion des formes apo des protéines porteuses d’acyle et de peptidyle en polykétides et peptides synthases/synthétases non tribosomiques. Ceci, à son tour, a permis l’activation post-traductionnelle de ces enzymes multimodulaires lorsqu’elles sont exprimées de manière hétérologue en E. coli, qui a lancé Walsh sur une période de 10 ans et 200 articles, se concentre sur la caractérisation des nombreuses étapes enzymatiques de la biosynthèse des produits naturels dans les chaînes de montage.
Actuellement, Walsh est professeur Hamilton Kuhn de Chimie Biologique et de Pharmacologie moléculaire à la Harvard Medical School. Il a également été président du Dana Farber Cancer Institute de 1992 à 1995. Walsh a reçu de nombreux honneurs et récompenses pour ses contributions à la science. Il s’agit notamment du prix Eli Lilly en biochimie (1979), de l’American Chemical Society (ACS) Arthur C. Cope Scholar Award en Chimie Organique (1998), le Prix ACS Repligen pour la Chimie des Processus Vitaux (1999), le Prix Alfred Bader de l’ACS pour la Chimie Bioorganique (2003), le Prix de Recherche Promega Biotechnology de la Société Américaine de Microbiologie (2004), le Prix Fritz Lipmann de la Société Américaine de Biochimie et de Biologie Moléculaire (2005), le Prix Murray Goodman de l’ACS (2007) et la Médaille et Conférence Pauling de la Faculté de Médecine de l’Université de Stanford (2010). Walsh a également été élu à l’Académie américaine des Arts et des Sciences (1988), à l’Académie nationale des Sciences (1989) et à l’American Philosophical Society (2003). Il a siégé au comité de rédaction de JBC de 1978 à 1980.1
