Mimétisme moléculaire et délétion clonale: Un regard neuf | Jiotower
DÉLÉTION CLONALE
Le succès de l’immunité adaptative repose sur l’hypothèse que la gamme totale de récepteurs sur la population de lymphocytes, à la fois les lymphocytes T et les lymphocytes B, est suffisamment grande pour reconnaître tout agent pathogène potentiel. L’antigène sélectionne, se lie et active le lymphocyte approprié, ce qui l’amène à se répliquer en série et à produire un clone de lymphocytes portant le même récepteur spécifique à l’antigène. La théorie de la sélection clonale de Burnet prédit qu’une exposition prématurée à son antigène apparenté entraînerait la mort du lymphocyte plutôt que sa prolifération (Burnet, 1959). Par exemple, si une rencontre avec l’antigène apparenté se produit pendant la génération du lymphocyte à un moment précoce où la spécificité de l’antigène est conférée pour la première fois, la mort cellulaire et la délétion clonale subséquente en résulteront. Ce processus de sélection négative a été proposé par Burnet comme mécanisme d’élimination des clones de lymphocytes autodirigés lors du développement de la réponse immunitaire adaptative.
La délétion clonale peut se produire de manière centralisée lors de la différenciation initiale des lymphocytes T ou des lymphocytes B spécifiques à l’antigène ou même plus tard dans les sites périphériques. Dans le cas des lymphocytes T, le site de différenciation des lymphocytes T est le thymus (Sprent et Webb, 1995). Au cours du processus d'”éducation thymique”, les cellules T avec leurs récepteurs spécifiques à l’antigène rencontrent des cellules présentatrices d’antigène correspondantes dans la moelle thymique. Lorsque la cellule médullaire thymique présente un épitope particulier de l’antigène, les cellules T répondantes subissent une mort cellulaire apoptotique. En principe, la progence de ces cellules sera donc complètement absente. L’hôte, incapable de répondre, sera considéré comme tolérant à l’antigène particulier (Hamilton et al, 2014).
Si l’on examine la littérature qui s’est accumulée sur la tolérance des lymphocytes T naturels dans une soixantaine d’années depuis la formulation de la théorie de la sélection clonale, on peut voir que la délétion clonale centrale représente un spectre dans son efficacité (Kappler et al, 1988; MacDonald et al, 1988; Streilein, 1982; Wirnsberger et al, 2011). Dans quelques cas, le processus d’élimination semble terminé (Dighiero et Rose, 1999). Des exemples sont mieux observés dans les principaux antigènes cellulaires et tissulaires, souvent des glucides complexés et exprimés à la surface cellulaire. Les principaux antigènes du groupe sanguin, ABO, et l’antigène de Forssman, sont des exemples privilégiés d’antigènes capables d’induire une délétion clonale complète et spécifique. Ainsi, un individu du groupe sanguin A est complètement incapable de produire de l’anti-A, bien qu’un individu du groupe sanguin B produise une réponse vigoureuse à cet antigène étroitement apparenté. Dans les exemples de délétion clonale complète, il est généralement prévisible que l’individu tolérant produira les anticorps spécifiques de l’alloantigène absent. Ainsi, les individus du groupe sanguin A produisent spontanément un anti-B. De même, les animaux Forssman négatifs élaborent des anticorps Forssman naturels.
L’exposition prénatale ou néonatale à un antigène non auto-antigène peut induire une forme de tolérance acquise qui peut durer toute la vie. Dans un bref rapport, Owen (1945) a montré que des jumeaux bovins génétiquement dissemblables partageant des anastomoses vasculaires fœtales abriteraient les globules rouges alloantigéniques des jumeaux opposés. En effet, les études de Traub (1936) sur les infections par le virus de la chorioméningite lymphocytaire chez la souris ont démontré la persistance du virus introduit au cours de la vie embryonnaire ou néonatale. De telles souris “tolérantes” peuvent devenir porteuses à vie du virus même si elles peuvent produire des titres élevés d’anticorps antiviraux et développer une glomérénéphrite à médiation par un complexe immunitaire (Oldstone & Dixon, 1967). Dans les expériences de Jameson & Ahmed (1987), des souris porteuses guéries d’une infection virale par transfert adaptatif de lymphocytes T donneurs immunitaires étaient capables de produire leur propre population de lymphocytes T cytotoxiques. Ces résultats suggèrent que la tolérance immunitaire acquise est principalement liée à la purge des lymphocytes T spécifiques à l’antigène dans le thymus et peut être inversée par reconstitution avec des lymphocytes T dérivés de la moelle osseuse fraîchement frappés. L’élimination du virus a permis à la souris porteuse de produire des lymphocytes T cytotoxiques.
À l’autre extrémité du spectre de délétion clonale se trouvent des antigènes qui ne sont pas bien exprimés dans le thymus. Dans ces cas, l’auto-immunité peut être induite relativement facilement en présentant l’antigène apparenté dans le contexte approprié. Les exemples classiques sont les antigènes tissulaires de sites “immunologiquement privilégiés” tels que la chambre antérieure de l’œil, les spermatozoïdes dans les testicules et, dans une certaine mesure, le cerveau (Medawar, 1948). Dans ces organes, des tissus allogéniques et même xénogéniques sont capables de survivre, suggérant une combinaison de barrières et de tolérance locale. Lorsqu’ils sont présentés dans d’autres sites, ces antigènes “séquestrés” induisent facilement des réponses auto-immunes (Streilein et al, 1997). Le simple fait de lier le canal déférent introduit le sperme dans le corps et stimule les auto-anticorps spécifiques au sperme (Samuel et Rose, 1980). Le privilège immunitaire dans l’œil peut être surmonté en augmentant la proportion de cellules T portant un récepteur spécifique pour un antigène spécifique de la rétine (Horai et al, 2013). Une forme spontanée de maladie auto-immune peut se développer chez les souris thymectomisées néonatales, un processus dépendant de la constitution génétique de l’hôte et de la contribution du microbiome de l’hôte (Pillai, 2013). Vraisemblablement, la production de réponses immunitaires inflammatoires dans le cristallin ou d’autres sites privilégiés serait elle-même préjudiciable à leurs fonctions clés (Stein-Streilein et Caspi, 2014) et l’évolution leur a fourni des mécanismes spéciaux de tolérance.
La notion selon laquelle l’expression de l’antigène dans le thymus est essentielle à la délétion clonale centrale est renforcée par des études récentes sur les gènes de régulation immunitaire (AIRE) (Venanzi et al, 2004; Laan et Peterson, 2013). Des mutations ou des différences allotypiques héréditaires dans cette famille de gènes déterminent la capacité des cellules épithéliales thymiques médullaires à acquérir et à présenter un antigène spécifique aux tissus ou aux organes. Les principaux antigènes associés aux mutations du gène AIRE sont représentés dans le système endocrinien. Ainsi, les humains avec certains allèles dans le gène AIRE souffrent souvent d’endocrinopathies multiples, une prédilection peut-être liée aux antigènes spécifiques d’organes prononcés dans ces organes hautement spécialisés. Bien que la présence ou le dysfonctionnement de gènes de type AIRE dans d’autres exemples de maladies auto-immunes soit encore inconnu, l’induction de maladies auto-immunes est fréquente avec des antigènes spécifiques à des organes limités dans les tissus (Witebsky et al, 1957).
En excluant les exemples polaires, la plupart des antigènes pénétrant dans le corps sont susceptibles d’être atteints d’une certaine délétion clonale partielle (Gallegos et Bevan, 2006). Ce gradient peut être basé principalement sur l’affinité entre l’épitope peptidique de l’antigène et le récepteur des lymphocytes T, ou sur l’affinité du peptide avec l’élément du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) de la cellule présentatrice. Même des altérations subtiles des épitopes naturels par manipulation chimique préviendront et augmenteront parfois la probabilité d’une maladie auto-immune. La myosine cardiaque altérée peut être utilisée comme vaccin pour prévenir ou même traiter une myocardite auto-immune expérimentale (Cihakova et al, 2008). Un produit dérivé d’halogène augmente l’antigénicité de l’enzyme hépatique CYP2E1 et augmente la production d’hépatite auto-immune chez la souris (Njoku et al, 2005). Un autre exemple est observé dans la thyroglobuline où l’épitope de thyronine avec un substituant iodé est un autoantigène plus actif que le même peptide dépourvu d’iode (Barin et al, 2005). Il existe de nombreux autres exemples où même des modifications mineures de l’antigène induites par une infection, ou par une exposition à des médicaments ou à des produits chimiques environnementaux, peuvent augmenter l’affinité des peptides antigéniques et faciliter un processus de maladie auto-immune (Rose et Caturegli, 1997).
La délétion clonale des cellules B est également incomplète. En plus de la sélection négative lors de leur génération dans la moelle osseuse, les cellules B peuvent subir un processus d’édition des récepteurs par lequel les lymphocytes dotés de récepteurs autoréactifs peuvent éviter la délétion en subissant un réarrangement des récepteurs secondaires (Prak et al, 2011).
Étant donné que la délétion clonale est généralement imparfaite, les lymphocytes capables de réponses auto-immunes auto-dirigées sont fréquents (Ada et Rose, 1988; Enouz et al, 2012). Tout au long de la durée de vie, diverses cellules T et B sont générées dans la moelle osseuse et se développent dans le thymus ou un organe lymphoïde périphérique. Dans le cas des cellules B, leurs produits sont couramment rencontrés sous la forme d’autoanticorps naturels; c’est-à-dire d’autoanticorps induits sans processus d’immunisation délibéré ou défini (Rose et Brinckerhoff, 1969). Une grande partie de la teneur totale en immunoglobulines du sérum humain comprend des auto-anticorps naturels (Aveameas et al, 1983). Ils sont présents chez tous les sujets normaux, bien que souvent quelque peu difficiles à démontrer en raison de leur faible affinité et de leur réactivité croisée étendue. Les lymphocytes T autoréactifs sont également bien décrits dans la littérature, mais leur faible affinité de liaison pose des problèmes particuliers. La “dégénérescence” des cellules T soulève la question de la définition et du maintien de la spécificité des cellules T (Van den Berg et al, 2001).
Bien qu’une certaine forme d’auto-immunité naturelle des lymphocytes B et T soit universelle, la maladie auto-immune, relativement parlant, n’est pas un événement fréquent. (Il faut cependant souligner qu’entre 5 et 8% des Américains ont un type de maladie auto-immune.) En raison de la nature imparfaite de la délétion clonale, des méthodes de régulation passives et actives sont nécessaires (Rose et al, 1980). Dans le cas des cellules B, la rencontre avec un antigène en l’absence des signaux non spécifiques à l’antigène requis peut conduire à un état d’animation suspendue ou d’anergie (Nossal, 1994). Ce processus peut être inversé si les signaux de stimulation secondaires sont fournis ultérieurement à partir d’une source telle qu’une infection. L’absence de réaction des cellules T a également été bien décrite et liée non seulement à l’absence des signaux non antigéniques, mais au mode de présentation de l’antigène lui-même. Ainsi, l’administration d’antigène par certaines voies telles que l’administration orale ou nasale, ou la présentation par des populations particulières de cellules dendritiques, peut entraîner des réponses négatives plutôt que positives (Guerder et al, 2013).
En plus de la régulation passive, la régulation active est un mécanisme important pour présenter les réponses auto-immunes quotidiennes d’atteindre un niveau cliniquement significatif (Wirnsberger et al, 2011). Des populations spécialisées de lymphocytes T, naturelles ou induites, et agissant de manière spécifique ou non spécifique à l’antigène sont fréquemment décrites dans la littérature actuelle. Une foule d’autres cellules, y compris les cellules B, les cellules NK et les myélocytes, ainsi que des produits cellulaires, contribuent activement au maintien du contrôle homéostatique des lymphocytes autoréactifs (Shen et al, 2014; Lindau et al, 2012).
Comme sous-entendu ci-dessus, les lymphocytes T et les lymphocytes B sont conçus pour reconnaître et répondre à des séquences d’acides aminés courtes particulières. Les séquences peuvent être continues ou discontinues. Les séquences voisines peuvent avoir des effets pendant le processus d’immunisation. Pourtant, les séquences réactives ne doivent pas toujours être des doublons parfaits du peptide utilisé pour l’immunisation. Quelques acides aminés d’ancrage clés à certains sites de la séquence peptidique immunogène sont principalement responsables de l’établissement de l’affinité des récepteurs des lymphocytes T pour le peptide. Une cellule T spécifique à l’antigène est capable de reconnaître une gamme de peptides un peu plus large que celle qui l’a induite.
La délétion clonale incomplète a une base évolutive solide. Il est important qu’un hôte reconnaisse les épitopes pathogéniques d’un proche univers de pathogènes potentiels. Il est même possible qu’un individu ait une mémoire de longue date d’un nouvel agent pathogène en raison d’une réponse immunitaire adaptative antérieure si une certaine mesure de réaction croisée entre épitopes se produit. La protection de l’hôte serait plus rapide et plus efficace, et se propagerait plus facilement à d’autres épitopes, en raison du mimétisme moléculaire.
