Mutations du gène COL2A1: Mécanismes de la dysplasie spondyloépiphysaire Congénitale | Jiotower

Le gène COL2A1 (12q13.1-q13.2) se compose de 54 exons couvrant plus de 31,5 kb et code pour le collagène de type II, une protéine de 1487 acides aminés (134,4 kDa).1

Le collagène de type II, une grande protéine homotrimérique, est le composant principal de la matrice extracellulaire du cartilage hyalin (95% des collagènes et environ 60% du poids sec chez l’adulte), du noyau pulpeux du discus intervertébral, de l’humeur vitreuse de l’œil et de la structure de l’oreille interne. Il joue un rôle fondamental sur la formation et la croissance de l’os endochondral. Dans la plaque de croissance du cartilage, il est synthétisé en proliférant des chondrocytes jusqu’à ce qu’ils se différencient sur les chondrocytes hypertrophiques.

Le collagène de type II agit comme un facteur autocrine de prolifération et de différenciation via de multiples effecteurs en aval et un puissant suppresseur de l’hypertrophie et de l’apoptose des chondrocytes par la régulation négative de l’activité SMAD1.2

Les molécules de collagène de type II ont trois chaînes α1-polypeptidiques identiques de 1060 résidus d’acides aminés chacune, avec une grande région triple-hélicoïdale ininterrompue et des télopeptides relativement courts et non hélicoïdaux (19 résidus d’acides aminés dans le N-télopeptide et 27 résidus d’acides aminés dans le C-télopeptide) qui ne possèdent pas la structure primaire répétitive Gly-X-Y trouvée dans la région triple-hélicoïdale. Les positions “X” et “Y” sont fréquemment occupées par des résidus de proline et d’hydroxyproline, respectivement. Les régions N- et C-télopeptidiques permettent l’initiation de la configuration triple-hélicoïdale.

Les molécules de collagène de type II s’auto-assemblent spontanément en fibrilles qui, avec d’autres macromolécules, forment l’échafaudage extracellulaire critique pour l’intégrité et les fonctions biomécaniques du cartilage.3 Les fibrilles sont réticulées pour former des fibres de collagène matures de type II.

In vivo, la polymérisation de molécules de collagène en fibrilles implique des interactions cellulaires et matricielles extracellulaires spécifiques. Les protéoglycanes, tels que la décorine, la fibromoduline et le biglycan, se lient aux fibrilles de collagène de type II pour stabiliser les plus gros faisceaux de fibrilles (fibres composées de plusieurs fibrilles).

Les défauts moléculaires du gène COL2A1 provoquent une grande variété de conditions autosomiques rares à dominante connue sous le nom de collagénopathies de type II.4 Jusqu’à présent, plus de 400 mutations ont été décrites dans des bases de données publiques et dans la littérature antérieure (329 variants pathogènes, 153 variants de signification incertaine). Le spectre moléculaire des altérations comprend les mutations ponctuelles (faux sens, non-sens, délétion, insertion, insertion-délétion et mutation par décalage de trame) et les réarrangements complexes5–7 (tableau 1). Aucun point chaud mutationnel au sein du gène COL2A1 n’a été identifié et la sévérité du phénotype peut s’expliquer par la nature de la mutation et la localisation dans la protéine. Nous avons utilisé la séquence de référence NM 001844.4 combinée à la version 2.0.6 de mutalyzer (https://mutalyzer.nl/), qui est une suite de programmes qui examine la nomenclature des variantes de séquence selon les directives des POIDS lourds.

Une relation génotype–phénotype claire n’est pas encore connue. Cependant, certaines corrélations sont décrites. L’hérédité dominante des collagénopathies de type II dépend essentiellement de deux mécanismes moléculaires: mutants dominants négatifs et haploinsuffisance. La mutation la plus fréquente (plus de 70%, tableau 1) est la mutation faux sens, dont certaines conduisent à la substitution du résidu de glycine dans la répétition Gly-X-Y, se présentant comme un effet négatif dominant,8 généralement observé dans les troubles du collagène de type II les plus sévères. Quelques mutations tronquées et quelques mutations à saut d’exon ont été rapportées pour provoquer des collagénopathies de type II plus graves.9 Les mutations erronées conduisant à d’autres acides aminés que la substitution de la glycine provoquent un phénotype généralement plus doux en raison d’une altération de la stabilité des protéines et de dommages ultérieurs à la structure hélicoïdale et au bon fonctionnement du collagène de type II.

L’haploinsuffisance est un mécanisme dû à des substitutions non sensorielles ou à des suppressions hors cadre, entraînant des codons d’arrêt prématurés qui provoquent une synthèse réduite du collagène normal. Ces mutations sont associées à des phénotypes plus doux.

De plus, la variation phénotypique est probablement causée par des facteurs environnementaux et les polymorphismes dans des gènes modificateurs de maladies et/ou des éléments régulateurs.

collagénopathies de type II les caractéristiques cliniques présentent un large éventail de sévérité et de complexité.

De plus, plusieurs caractéristiques cliniques des collagénopathies de type II sont partagées par d’autres syndromes en raison de défauts dans d’autres composants du cartilage (par exemple, dysplasie otospondylomégépiphysaire causée par la mutation COL11A2, dysplasie épiphysaire multiple principalement causée par la mutation COMP).10,11

Un chevauchement phénotypique dans les troubles liés au COL2A1 et une large variation phénotypique inter et intra-familière ont été couramment rapportés.

À une extrémité du spectre, l’achondrogenèse de type II (ACG2) / hypocondrogenèse et la dysplasie squelettique létale platyspondylique, de type Torrance (PLSDT) sont des conditions létales périnatales. Ils sont caractérisés par une micromélie, une poitrine étroite avec hypoplasie pulmonaire, une ossification absente des corps des vertèbres et du sacrum, une séquence de Pierre Robin et plusieurs anomalies viscérales. À l’autre extrémité du spectre sont répertoriées certaines affections typiques de l’âge adolescent ou adulte: nécrose avasculaire de la tête fémorale (ANFH), maladie de Legg-Calvè-Perthes, arthrose précoce (OA), syndrome de Strickler type1 (STL1), vitréorétinopathie avec dysplasie épiphysaire phalangienne (VPED). Ces conditions sont caractérisées par une stature normale et un développement précoce d’arthrose ou de défauts oculaires. Un troisième groupe de collagénopathies de type II présente à la naissance ou pendant l’enfance des caractéristiques cliniques de dysplasie spondyloépiphysaire avec une grande variété de sévérité. La face médiane plate et les anomalies de l’œil et de l’oreille interne sont également courantes dans ce groupe.

La dysplasie de Kniest, la dysplasie spondyloépimétaphysaire (SEMD) de type Strudwick et de type algérien, et la dysplasie congénitale spondyloépiphysaire (SEDC) sont caractérisées par un nanisme causé par une ossification retardée des vertèbres et des os pubiens. L’hypoplasie odontoïde coexiste fréquemment. Les os longs sont courts et la cyphoscoliose se développe dans l’enfance.

Au contraire, dans la dysplasie spondylopériphérale (SPPD), les patients ne présentent qu’une petite taille associée à une importante lordose lombaire, dans la dysplasie tchèque (CD), les caractéristiques sont plutôt des genoux larges ou proéminents et des métatarses et des phalanges larges au troisième ou quatrième orteil.

En 1966, la dysplasie congénitale spondyloéphysaire a été suggérée par Spranger et Wiedemann12 pour une affection de nanisme à tronc court affectant principalement les vertèbres et les épiphyses proximales des os longs.

La SÉDC est une maladie rare avec une prévalence de 3,4 / 1 000 000. À la naissance, les patients atteints de SEDC sont courts (longueur moyenne de 45 cm à terme) avec des vertèbres aplaties; l’ossification est absente des os pubiens et des épiphyses fémorales distales, absente ou réduite des vertèbres cervicales et sacrées. Les os iliaques sont de courte longueur, avec un toit acétabulaire plus horizontal que la normale et sans évasement normal des ailes iliaques. Les nourrissons atteints de SÉDC sévère sont souvent mort-nés ou prématurés et meurent peu de temps après la naissance à cause d’une hypoventilation. L’insuffisance respiratoire en développement ne peut être temporairement surmontée qu’en fournissant un soutien intensif du ventilateur. Récemment13 nous décrivons un cas d’enfant qui a exceptionnellement survécu jusqu’à 13,5 ans avec la pose d’un stenting des voies respiratoires. Les caractéristiques de l’enfant (petite cage thoracique, trachéo-bronchomalacie sévère, poumons hypo-élargis, insuffisance musculaire respiratoire et distension abdominale marquée) ont en effet conduit l’enfant à souffrir d’une maladie respiratoire obstructive sévère chronique qui était constamment surveillée et traitée par des interventions chirurgicales endoscopiques.

Les patients souffrent fréquemment d’instabilité atlantoaxiale due à une hypoplasie odontoïde pouvant provoquer une compression du cordon cervical, en particulier lors de la réparation lors d’une intubation ou d’une intervention chirurgicale.14,15

Peu de temps après la naissance, une platispondylie des corps vertébraux thoracique et lombaire inférieurs se développe. Cela conduit finalement à des vertèbres thoraciques en forme de coin et à une cyphoscoliose sévère avec lordose lombaire. Les os tubulaires, à l’exception des mains, sont courts avec ossification épiphysaire retardée et dysplasique. Il en résulte un nanisme à tronc court (la taille moyenne des adultes est de 140 cm). Les patients adultes présentent également un visage plat pour une hypoplasie squelettique avec des yeux proéminents et une fente palatine, une poitrine en tonneau et un pectus carinatum. Leurs mains sont normales, mais coxa vara, hanches disloquées, talipes equinovarus, pieds de massue et porte de dandinage sont signalés. Un abdomen hypoplastique, un prolapsus mitral ont également été rapportés.

Les patients adultes souffrent de perte auditive neurosensorielle (25% à 30% des cas rapportés) ou moins fréquemment de perte auditive mixte. Des complications oculaires telles que la myopie ont été rapportées chez 45% des patients, mais le décollement de la rétine est moins fréquent (12%) que dans le syndrome de Strickler de type 1.16

Dans la dysplasie spondyloéphysaire congénitale, plus de 100 mutations du COL2A1 ont été décrites. Les plus courantes sont dans la triple hélice (74% de substitutions de glycine et 10% de changements d’Arg en Cys) et sont principalement héritées alors que seules quelques mutations ont été trouvées impliquant la région du peptide C. De plus, récemment, un schéma récessif a également été démontré.5

Différemment de l’ostéogenèse imparfaite, 15 chez les patients SEDC avec des substitutions de glycine dans le domaine triple hélicoïdal, aucun gradient amino-carboxyterminal de la sévérité du phénotype radiologique n’est rapporté.17

Les mécanismes physiopathologiques et la relation entre les mutations génétiques et les défauts cartilagineux / osseux sont largement spéculatifs. Seules quelques données résultent d’études chez des souris porteuses de mutations spontanées du gène COL2A118 ou chez des souris transgéniques porteuses de mutations du gène COL2A1 humain. Chez les souris transgéniques, des mutations à effet négatif dominant19 et des mutations à l’origine de l’haploinsuffisance ont été générées.20 Dans ces modèles, le retard d’ossification a été observé très précocement dans le développement du fœtus. Les plaques de culture présentent de graves altérations. Les zones prolifératives et hypertrophiques du cartilage étaient plus courtes ou indiscernables et le dépôt de la matrice cartilagineuse était notablement altéré, les fibrilles de collagène étaient moins nombreuses et moins élaborées.

Les molécules de collagène mutantes de type II présentent une mobilité électrophorétique altérée, une thermostabilité relativement faible et des taux de sécrétion lents dans l’espace extracellulaire. Ils s’auto-assemblent en fibrilles anormales qui ne sont pas capables d’interagir correctement avec d’autres éléments de la matrice extracellulaire. Une architecture fibrillaire appropriée et les caractéristiques mécaniques de la matrice collagéneuse interterritoriale et péricellulaire sont essentielles pour une disposition colonnaire correcte des chondrocytes au niveau de la plaque de croissance.21 Chez les souris transgéniques, de plus, les chondrocytes présentent des citernes très étendues de réticulum endoplasmique rugueux avec une rétention de procollagène et d’autres molécules (par exemple, la fibronectine). Cette rétention provoque donc une contrainte du réticulum endoplasmique suffisante pour réduire le taux de prolifération au niveau des plaques de croissance.22,23 Une absence ou une réduction marquée de l’expression de l’ARNm des marqueurs chondrocytaires, y compris Cdkn1a, Ihh, Fgfr3, COL10A1 et Runx2, a également été rapportée.

La différenciation anormale des chondrocytes affecte négativement la croissance osseuse linéaire en modifiant les relations cellulaires normales et la fourniture de facteurs de croissance pendant l’ossification endochondrale.