Les Toxines de William B. Coley et le traitement des sarcomes osseux et mous | Jiotower

Chaque année aux États-Unis, environ 5000 personnes meurent de sarcomes osseux et mous.1, 2 Ces décès surviennent malgré des techniques chirurgicales innovantes, de nouveaux médicaments chimiothérapeutiques et l’administration sophistiquée de la radiothérapie. Par conséquent, pour tenter de réduire ce taux de mortalité, de nouvelles modalités de traitement sont à l’étude. L’une de ces modalités de traitement est l’immunothérapie. L’immunothérapie est basée sur l’idée que le système immunitaire d’un patient peut être stimulé ou amélioré pour attaquer les tumeurs malignes. La première étude systématique de l’immunothérapie pour le traitement des tumeurs malignes a été commencée en 1891 par William B. Coley (1862-1936), chirurgien du sarcome osseux (Figure 1). Coley a injecté des organismes streptococciques à un patient cancéreux afin de provoquer l’érysipèle et de stimuler le système immunitaire. La tumeur du patient a disparu, probablement parce qu’elle a été attaquée par le système immunitaire. Cette expérience a commencé l’étude à vie de Coley de l’immunothérapie. Au cours des 40 années suivantes, il a traité des centaines de patients atteints de sarcomes osseux et des tissus mous inopérables en utilisant l’immunothérapie. Son travail a été largement médiatisé et discuté. Il était dans l’endroit idéal pour mener à bien son travail en tant que chef de l’unité de sarcome osseux du Memorial Hospital de New York, le premier hôpital de cancérologie d’Amérique, et son travail a été soutenu par la première subvention de recherche sur le cancer, qu’il a aidé à établir.

Non seulement Coley est connu comme le “Père de l’immunothérapie”, mais il est également devenu le modèle du clinicien-chercheur actuel. Il a d’abord eu l’inspiration: Il a été profondément ému par la mort de ses tout premiers patients due à un sarcome osseux métastatique généralisé. Deuxièmement, motivé par cette inspiration, il a passé au peigne fin la littérature pour trouver des idées sur ce qui pourrait être un traitement efficace contre le cancer. Certains rapports ont suggéré qu’une infection pourrait provoquer une régression tumorale. Troisièmement, à la suite de son étude de la littérature, il a développé une théorie pour le traitement. Il a commencé à injecter des bactéries et des produits bactériens à des patients et a remarqué que certaines tumeurs avaient disparu. Enfin, il publie régulièrement ses travaux. Au cours de sa vie, le travail de Coley a souvent été sévèrement critiqué et, parfois, il a été complètement rejeté par la communauté scientifique. Cela s’est produit parce que ses méthodes de traitement et de suivi des patients n’étaient pas cohérentes et que de nombreux collègues ne pouvaient pas croire ses bons résultats. Cependant, Coley a persisté. Grâce aux récentes découvertes en immunologie, nous sommes maintenant convaincus que certaines de ses observations étaient correctes, et que ses théories peuvent avoir beaucoup à nous offrir aujourd’hui.

William Coley est né en 1862 dans une très vieille famille du Connecticut. Il est allé à l’université de Yale et est diplômé de la Harvard Medical School en 1888. Il a ensuite rejoint le personnel de l’hôpital de New York en tant que stagiaire dans le service de chirurgie. L’un de ses premiers patients en 1890 était Bessie Dashiell, une jeune fille de 17 ans qui avait un gonflement à la main qui a été diagnostiqué comme une tumeur osseuse maligne, très probablement un sarcome d’Ewing dans son métacarpien. Malgré une amputation de l’avant-bras, elle est décédée de métastases généralisées en dix semaines. Cette propagation rapide d’un cancer mortel a eu un effet profond sur Coley. Il était déterminé à trouver un traitement efficace. Lors d’un examen des dossiers de l’Hôpital de New York, Coley a appris l’existence d’un patient qui, sept ans auparavant, avait eu une tumeur maligne inopérable dans le cou qui semblait disparaître après avoir développé un érysipèle. Le patient a été libéré, apparemment sans preuve de tumeur résiduelle. Coley a personnellement cherché ce patient en peignant les immeubles du Lower Manhattan. Après des semaines, il a finalement trouvé le patient, un immigrant allemand nommé Stein, et il n’avait aucune preuve de cancer résiduel.

M. La guérison apparemment miraculeuse de Stein contrastait avec la mort rapide de Bessie Dashiell et inspira Coley à parcourir la littérature à la recherche d’autres patients en rémission du cancer en raison d’une infection bactérienne concomitante. Il était au courant des théories anecdotiques de l’effet bénéfique de la fièvre sur les tumeurs malignes. Par exemple, Diedier a noté en 1725 que les patients atteints de syphilis développaient très peu de tumeurs malignes.3 Sir James Paget avait également mentionné qu’une infection pouvait entraîner une régression dans certaines tumeurs. 4 En plus de ces anecdotes, Coley a pu trouver des exemples précis dans la littérature. Par exemple, en 1867, le médecin allemand Busch a rapporté qu’une tumeur maligne avait disparu lorsque le patient avait contracté l’érysipèle. La cause de l’érysipèle, un organisme streptococcique, n’était connue qu’en 1881.5 Puis, en 1888, Bruns a intentionnellement injecté à un patient cancéreux l’organisme streptococcique pour induire l’érysipèle, et il a remarqué le rétrécissement de la malignité.6 Coley a pu trouver environ 47 cas dans la littérature documentant l’effet bénéfique des infections sur les tumeurs.

Coley était convaincu qu’une infection grave pouvait faire régresser le cancer. Cela a pris beaucoup de courage, mais en 1891, il a injecté à son premier patient des organismes streptococciques et a remarqué le rétrécissement d’une tumeur maligne. Cela l’a encouragé à traiter deux autres patients atteints de sarcomes à os longs (figure 2). Les injections semblaient très dangereuses et deux de ses patients sont morts d’infection. Cependant, il y avait un rétrécissement observable de leurs tumeurs malignes. Il publie son premier ouvrage décrivant ces trois patients en 1891 (Figure 3).7

En raison du danger des organismes streptococciques vivants, Coley a poursuivi ses traitements en utilisant un organisme streptococcique tué par la chaleur combiné à un deuxième organisme que nous appelons maintenant Serratia marcescens. Cette concoction est devenue connue sous le nom de toxine de Coley. En 1893, il avait essayé sa toxine sur dix patients, dont la plupart s’en sortaient bien.8 En 1916, il avait documenté 80 autres cas dans une monographie. 9 À la fin de sa carrière, il avait écrit plus de 150 articles sur ce sujet et traité près de 1 000 cas. Il a principalement utilisé ses toxines sur des patients atteints de sarcomes osseux et des tissus mous inopérables, observant que ce traitement était beaucoup moins efficace sur d’autres types de cancer tels que les mélanomes et les carcinomes. À partir de 1899, la société Parke Davis & avait commencé à préparer les toxines afin qu’elles soient disponibles pour tous les médecins. Ils ont été largement utilisés pendant les 30 prochaines années.10

En raison de son traitement largement utilisé, ainsi que du fait qu’il publiait son travail, Coley était beaucoup aux yeux du public. Au début de sa carrière, il a reçu de petits dons de la famille Rockefeller pour l’aider dans ses recherches et, en 1902, il a organisé une importante subvention de la famille Huntington qui l’a soutenu, lui et d’autres chercheurs sur le cancer. Cette dotation était la première aux États-Unis conçue spécifiquement pour étudier le cancer.11

Malgré la grande notoriété de Coley, son travail a été critiqué en raison d’incohérences. Premièrement, bien que Coley ait décrit des centaines de réponses favorables à ses toxines, le suivi de son patient était mal contrôlé et mal documenté. Deuxièmement, il y avait 13 préparations différentes des toxines, et certaines d’entre elles étaient plus efficaces que d’autres. Troisièmement, Coley a utilisé diverses méthodes d’administration. Certaines toxines ont été administrées par voie intraveineuse, d’autres par voie intramusculaire et certaines ont été injectées directement dans la tumeur. Par conséquent, de nombreux médecins qui ont utilisé la toxine de Coley n’ont pas obtenu les mêmes bons résultats que lui, et certains n’ont remarqué aucun effet. Certains critiques sont allés jusqu’à le traiter de charlatan. Dès 1894, le Journal of the American Medical Association (JAMA) a émis une critique sévère de l’utilisation de ces toxines:

Il n’est plus beaucoup question de l’échec complet des injections de toxine, comme remède contre les sarcomes et les excroissances malignes. Au cours des six derniers mois, le remède présumé a été fidèlement essayé par de nombreux chirurgiens, mais jusqu’à présent, aucun cas de guérison bien authentifié n’a été signalé.12

Malgré l’affirmation de JAMA, cependant, certains médecins ont réussi avec la toxine de Coley. Pourtant, beaucoup de ces médecins regardaient Coley de travers en raison de sa conviction personnelle, longtemps après que l’idée ait été généralement rejetée, que le cancer était causé par des micro-organismes. Coley a maintenu cette croyance jusqu’à la fin de sa carrière.

D’autres controverses entourant le travail de Coley reflètent un domaine qui peine à stabiliser sa compréhension de la façon de traiter le cancer. Par exemple, James Ewing, peut-être le pathologiste du cancer le plus célèbre du pays, était l’un des principaux opposants au travail de Coley. C’était un problème particulier pour Coley car Ewing était directeur médical de l’Hôpital Memorial et, pendant de nombreuses années, le patron de Coley. Leurs notes les unes aux autres reflètent une animosité interpersonnelle constante. Ewing lui-même était devenu un partisan fanatique de la radiothérapie pour le traitement de toutes les tumeurs osseuses et répudiait toute autre théorie pour le traitement du cancer. Ewing refusa donc à Coley la permission d’utiliser ses toxines à l’hôpital Memorial. C’était ironique, car Coley avait plus d’expérience que tout autre chirurgien du pays dans le traitement du petit sarcome à cellules bleues rondes qui porte toujours le nom d’Ewing.

De plus, en 1920, les travaux de Coley se heurtèrent à une sérieuse résistance du Registre des sarcomes osseux. Ce registre, établi par E. A. Codman, qui avait invité Ewing et Joseph Bloodgood de Johns Hopkins à le rejoindre, était le premier registre du cancer de toute nature.13 Son rôle était de standardiser le diagnostic et le traitement de toutes les formes de cancer des os en recueillant les cas de tout le pays. Les cas seraient évalués par Codman, Ewing, Bloodgood et d’autres éminents spécialistes des os. Coley a eu beaucoup de difficulté à faire accepter certains de ses cas par le greffe, bien qu’il soit le principal chirurgien des tumeurs osseuses du pays. Les membres du registre estimaient que les toxines étaient inefficaces. En fait, au cours des années 1920, Codman et Bloodgood ont insisté sur le fait que les excellentes réponses rapportées par Coley étaient souvent dues au mauvais diagnostic des patients.

Ainsi, son œuvre tomba progressivement en disgrâce. En 1952, la Park Davis Company ne produisait plus la toxine de Coley et, en 1962, la Food and Drug Administration refusa de reconnaître la toxine de Coley comme un médicament éprouvé.14 Ainsi, en 1962, il est devenu illégal d’utiliser les toxines de Coley pour le traitement du cancer.

Malgré la spirale descendante des idées de traitement de Coley, ils ne sont jamais complètement morts. Lui-même ne se découragea pas, s’accrochant à sa croyance en ses toxines jusqu’à la fin de sa carrière en 1933. Il n’était pas seul. En fait, au début des années 1930, quelques médecins avaient changé d’avis et étaient prêts à accepter que les toxines pourraient être bénéfiques. En 1934, le Journal of the American Medical Association a inversé sa position et a convenu que la toxine de Coley pourrait avoir de la valeur:

Il semble, que sans aucun doute les toxines combinées de l’érysipèle et du prodigieux peuvent parfois jouer un rôle important dans la prévention ou le retard de la récidive maligne ou des métastases; parfois, elles peuvent être curatives dans des néoplasmes désespérément inopérables; . . . Pour ces raisons, le Conseil a retenu les toxines Érysipèle et Prodigieux-Coley dans des Remèdes nouveaux et Non officiels, en vue de faciliter de nouvelles études avec le produit.15

Lors d’un symposium tenu en 1935, Codman, voyant apparemment des preuves des avantages de la toxine, renversa sa position et suggéra que le traitement de Coley pourrait avoir une certaine valeur après tout.16 De plus, une étude contrôlée réalisée en 1962 a montré une réponse spectaculaire chez 20 des 93 patients atteints de cancer.17 Les propres enfants de Coley ont fait accepter davantage ses idées. Son fils Bradley (1892-1961), également chirurgien orthopédiste, lui succède à la tête du Service des tumeurs osseuses de l’Hôpital Memorial. Le principal manuel de Bradley Coley sur les tumeurs osseuses a été publié en 1948, et tout en préconisant la chirurgie comme traitement principal des sarcomes osseux, il a soutenu l’utilisation de la toxine de Coley comme thérapie d’appoint.18 Il croyait que cela serait utile pour prévenir les micro-métastases. Sa fille, Helen Coley Nauts (1907-2001), est devenue chercheuse sur le cancer et a consacré sa vie à l’étude des toxines de son père. Elle a tabulé chaque patient qu’il a traité et a examiné toutes ses notes. Elle a publié 18 monographies et compilé plus de 1000 de ses cas et a remarqué que dans 500 d’entre eux, il y avait une régression presque complète.19

De nos jours, les oncologues orthopédiques n’utilisent pas les toxines de Coley pour le traitement des sarcomes osseux et des tissus mous. Cependant, comme beaucoup de ces tumeurs sont mortelles, les options de traitement peuvent un jour être complétées par une immunothérapie. Depuis la mort de Coley, le domaine de l’immunologie est devenu une spécialité sophistiquée. Les scientifiques étudient l’effet sur les tumeurs de facteurs tels que le facteur de nécrose tumorale (TNF), les interférons, la streptokinase et de nombreuses autres cytokines, tous liés au système immunitaire.20 En effet, des vaccins sont en cours de développement pour le traitement de nombreux types de cancer, en particulier le cancer du côlon et le mélanome.21 Une forme d’immunothérapie qui est toujours efficace est l’installation de bacilles de BCG dans la vessie pour traiter le cancer superficiel de la vessie.

Les intuitions de William Coley étaient correctes: Stimuler le système immunitaire peut être efficace dans le traitement du cancer. Il était un modèle du clinicien-chercheur, traitant les patients et utilisant sa pratique pour initier des recherches et élaborer des théories. Mais c’était un homme avant son temps et il a été sévèrement critiqué. Malgré cette critique, cependant, Coley est resté fidèle à ses idées et nous reconnaissons aujourd’hui leur valeur potentielle.