Pourquoi vous devriez faire attention aux résultats composites dans les essais cliniques

Un “paramètre composite” est lorsque les chercheurs d’un essai clinique décident de combiner plusieurs résultats mesurables en un seul résultat.

Voici un exemple concret de 2018, d’un médicament contre les maladies cardiaques appelé Repatha, fabriqué par la société pharmaceutique Amgen. Les résultats composites sont en gras:

” Amgen a annoncé que l’essai FOURIER évaluant si Repatha réduit le risque d’événements cardiovasculaires respectait son critère d’évaluation composite principal (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde (IM) non mortel, accident vasculaire cérébral non mortel, hospitalisation pour angine instable ou revascularisation coronarienne).”

Les résultats composites sont couramment utilisés dans les études testant de nouveaux traitements des maladies cardiovasculaires, mais ils peuvent être trouvés dans la recherche médicale. Une étude peut examiner comment une seule intervention a eu un impact sur plusieurs éléments, tels que:

• fréquence de crise cardiaque, d’accident vasculaire cérébral ou de mort subite.
• taux de mortalité ou de maladie pulmonaire chronique chez les bébés prématurés
• taux de rejet complet ou partiel d’organes lors de greffes

L’utilisation de résultats composites a ses avantages et ses inconvénients, mais pour les journalistes et les consommateurs d’informations, il est bon de se méfier chaque fois que vous les rencontrez.

Pourquoi utiliser des résultats composites dans les essais cliniques?

Le principal avantage de cette approche est une efficacité statistique accrue. En mesurant plus d’un résultat et en combinant les données en un seul résultat, les chercheurs ont plus de facilité à montrer une différence statistiquement significative entre le groupe de traitement et les témoins. Cela permet des études qui nécessitent moins de patients, prennent moins de temps et sont finalement plus rentables.

Cependant, cette approche peut également ouvrir la porte à une mauvaise orientation et à un tour de passe-passe statistique.

Une façon de le faire est de combiner des composants d’importance clinique variable. Comme l’ont noté Gloria Cordoba, de l’Université de Copenhague, et ses collègues dans une analyse BMJ, de telles combinaisons peuvent rendre un traitement plus efficace qu’il ne l’est réellement:

Par exemple, supposons qu’un médicament entraîne une réduction importante d’un résultat composite de “mort ou douleur thoracique.”Cette découverte pourrait signifier que le médicament a entraîné moins de décès et moins de douleurs thoraciques. Mais il est également possible que le composite ait été entièrement entraîné par une réduction de la douleur thoracique sans changement, voire augmentation, de la mort.

Implications trompeuses

Pour aider les lecteurs à comprendre quels composants du composite sont les plus responsables de tout effet de traitement, de nombreux experts soulignent l’importance de présenter des données pour tous les composants composites dans les études de recherche publiées.

Mais dans leur revue systématique de 40 essais randomisés, Cordoba et al ont constaté que seulement 60% des études qu’ils ont examinées fournissaient des estimations fiables pour tous les composants composites. Dans de nombreuses études, il y avait une implication trompeuse que les résultats s’appliquaient à la composante clinique la plus importante du composite, alors que les résultats étaient principalement attribuables à des composants moins graves.

Certains composites sont basés sur des “appels de jugement”

Voici une autre préoccupation avec les composites: De nombreuses études utilisent des composants, tels que les admissions à l’hôpital, qui sont basés sur un appel de jugement effectué par les cliniciens menant l’étude. Et ce sont souvent les composants du composite qui montrent l’effet le plus important et contribuent le plus à un résultat globalement positif.

Les chercheurs participant à un important essai clinique financé par les NIH ont récemment été critiqués pour avoir ajouté ces résultats d'” appel au jugement” à leur étude alors qu’elle était déjà en cours.

Ceci est problématique, notent Cordoba et ses collègues, car les cliniciens ne sont souvent pas aveuglés par le traitement que les patients de l’étude reçoivent (c’est-à-dire qu’ils savent si le patient fait partie du groupe de traitement expérimental ou du groupe placebo / contrôle). Ainsi, leur jugement dans ces cas pourrait facilement être biaisé par leur connaissance de l’allocation du groupe d’étude du patient.

Sans surprise, les études qui incluent de telles composantes ” axées sur les cliniciens” sont plus susceptibles de rapporter un résultat statistiquement significatif pour le résultat principal.

Le déplacement des paramètres peut conduire à des données cueillies à la cerise

Un avertissement final implique des études qui “sélectionnent” les données à inclure dans le composite. Lorsque les composants du composite ne sont pas clairement identifiés avant l’étude, les chercheurs peuvent être tentés de mélanger et de faire correspondre les composants des résultats jusqu’à ce qu’ils arrivent à un résultat statistiquement significatif (quelque chose qui finira par arriver par hasard). Dans une étude distinguée par Cordoba et al, le résultat principal était un composite de 8 composants différents qui n’était pas statistiquement significatif. Cependant, les auteurs ont également fait état d’un certain nombre de composites secondaires constitués de “combinaisons de points finaux primaires ainsi que de décès de toute cause.”

Ces combinaisons n’ont pas été spécifiées dans l’étude, mais Cordoba a calculé 502 façons de combiner ces composants. Ce n’est pas un choc que les chercheurs aient finalement obtenu un résultat statistiquement significatif pour l’une de ces combinaisons — une découverte qui a été soulignée dans le résumé de l’étude, mais qui a une importance clinique incertaine.

Conclusion

Nous devons être prudents lorsque nous présentons des études qui utilisent des résultats composites. Lorsque ces études signalent un avantage, les déclarants doivent évaluer s’il y a eu un effet similaire sur tous les composants du composite; si ce n’est pas le cas, ils devraient identifier quel composant du composite est le principal responsable du résultat et expliquer si ce composant est plus ou moins important que les autres. Soyez particulièrement prudent lorsque la composante exige un appel au jugement de la part du clinicien (par exemple, admissions à l’hôpital, orientation pour une intervention chirurgicale, initiation de nouveaux antibiotiques), car ces mesures sont plus susceptibles de montrer un résultat positif pouvant refléter un biais de la part des chercheurs.

Enfin, il est également important de vérifier si les composants du composite ont été déterminés avant le début de l’étude (a priori) ou après son achèvement (post hoc). Cela peut souvent être glané soit à partir d’une lecture attentive de l’étude elle-même, soit en vérifiant la liste de son registre (le cas échéant) à clinicaltrials.gov .

Les registres d’essais fournissent un enregistrement des résultats spécifiés avant le début de l’étude, afin que les chercheurs ne puissent pas décider plus tard de choisir d’autres résultats qui ont montré un avantage. Les modifications post-hoc apportées aux composants composites doivent généralement être considérées avec scepticisme.

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