Prescriptions de codéine pédiatrique en milieu ambulatoire et hospitalier en Corée

Conception de l’étude: Une étude observationnelle rétrospective a été menée pour examiner les prescriptions de codéine et les caractéristiques des patients.

Méthodes: Nous avons utilisé la base de données Nationale sur les échantillons de patients du Service Coréen d’examen et d’évaluation de l’Assurance maladie. Les participants à l’étude étaient des patients de moins de 12 ans à qui la codéine a été prescrite en tant que patients hospitalisés ou ambulatoires entre 2011 et 2016. L’utilisation pédiatrique de codéine a été définie comme la codéine prescrite au moins une fois pour un enfant de moins de 12 ans. La fréquence et la proportion d’utilisateurs pédiatriques de codéine ont été analysées par groupe d’âge (0-2, 3-6 ou 7-11 ans), sexe, année, région, diagnostic, type d’établissement médical et médicaments coprescrits. Des analyses de régression logistique ont été effectuées pour identifier les caractéristiques associées à l’utilisation pédiatrique de codéine.

Résultats: De tous les patients de moins de 12 ans, 518 895 (55,8%) et 16 337 (1,7%) ont été traités avec de la codéine en ambulatoire et en hospitalisation, respectivement. Les probabilités de prescription de codéine pédiatrique étaient les plus élevées chez les patients ambulatoires dans les cliniques (rapport de cotes ajusté, 1,19; IC à 95 %, 1.16-1,21) et les hôpitaux publics (RC ajusté, 1,56; IC à 95%, 1,28-1,91) et pour les patients hospitalisés dans les hôpitaux publics (RC ajusté, 8,38; IC à 95%, 6,64-10,58).

Conclusions: La codéine était fréquemment prescrite aux patients ambulatoires pédiatriques en Corée, en particulier dans les cliniques de soins primaires. Des efforts pour limiter l’utilisation de la codéine chez les enfants sont nécessaires pour prévenir l’apparition d’événements indésirables liés à la codéine.

Am J Entretien des Manag. 2019; 25 (8): e224-e229points de retrait

  • Des patients de moins de 12 ans en Corée, 55,8% et 1.7% ont été traités avec de la codéine en ambulatoire et en hospitalisation, respectivement.
  • Les enfants étaient plus susceptibles d’être traités avec de la codéine en ambulatoire dans les cliniques et les hôpitaux publics.
  • Des efforts pour limiter l’utilisation de la codéine chez les enfants sont nécessaires pour prévenir l’apparition d’événements de toxicité de la codéine.

La codéine, un alcaloïde opioïde dérivé de l’opium, a été identifiée pour la première fois en 1833.1 La codéine est une prodrogue qui est convertie en morphine par le cytochrome P-450 2D6 (CYP2D6) dans le foie et se lie au récepteur μ-opioïde du système nerveux central, produisant ainsi son effet analgésique.2,3 La codéine a longtemps été utilisée chez les enfants comme analgésique et antitussif, et c’était le médicament opioïde le plus fréquemment utilisé chez les enfants et les adolescents européens au début des années 20004. Cependant, la toxicité de la codéine a été liée à des décès pédiatriques.5 La toxicité mortelle ou mortelle de la codéine a été attribuée aux métaboliseurs ultrarapides du CYP2D6.6,7

En raison de problèmes de sécurité, l’Organisation mondiale de la santé a supprimé en 2012 la codéine de sa liste d’analgésiques recommandés en raison du risque associé aux différences de taux métabolique et de l’effet pharmacologique insuffisant dû à son métabolisme plus faible chez les enfants de moins de 12 ans.8 Par la suite, l’Agence européenne des médicaments, l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni et Santé Canada ont également publié des lettres et des lignes directrices de sécurité recommandant de ne pas utiliser la codéine chez les enfants de moins de 12 ans en raison de son risque de toxicité des opioïdes et suggérant un changement dans l’étiquetage des médicaments.9-11 En 2013, la FDA a ajouté un avertissement de boîte noire sur l’étiquette des produits contenant de la codéine pour restreindre l’utilisation postopératoire de la codéine chez les enfants, qui a été élevée au rang de contre-indication en 2017 alertant que la codéine ne devrait pas être utilisée pour traiter la douleur ou la toux chez les enfants de moins de 12 ans.12 À la suite des initiatives d’autres pays, l’autorité de réglementation coréenne a également publié une lettre de sécurité pour mettre en garde contre le risque d’utilisation de la codéine chez les enfants et, en novembre 2014, a modifié l’étiquette du médicament afin que la codéine soit contre-indiquée chez les enfants de moins de 12 ans.13,14

Malgré les mises en garde répétées concernant les opioïdes faibles tels que la codéine, l’utilisation non indiquée sur l’étiquette de la codéine chez les jeunes patients semble persister, soulignant l’urgence de la nécessité de traiter la question de son utilisation contre-indiquée.15,16 Il a été démontré que les caractéristiques des patients (par exemple, l’âge) et des fournisseurs de soins de santé (par exemple, la spécialité) influencent l’utilisation d’analgésiques opioïdes et la prescription non indiquée sur l’étiquette aux enfants aux États-Unis.17,18 Aux États-Unis, les ordonnances de codéine au service des urgences (ED) étaient associées à l’âge du patient et à la région géographique du prescripteur.19 Les chances d’utilisation pédiatrique de codéine étaient plus élevées chez les enfants en dehors du nord-est des États-Unis, avec un mauvais état de santé physique et avec une assurance maladie.20 En Australie, la consommation de codéine était plus élevée dans les régions les plus éloignées et celles où les pourcentages d’hommes étaient plus élevés.21 Nous avons estimé que les caractéristiques de l’utilisation pédiatrique de la codéine diffèrent selon le milieu du patient, car l’utilisation de la codéine en milieu hospitalier est principalement destinée à la prise en charge de la douleur postopératoire, mais elle est généralement utilisée comme agent antitussif en ambulatoire.5 Par conséquent, cette étude vise à examiner les schémas de prescription de codéine pour les enfants de moins de 12 ans et à identifier les caractéristiques associées aux prescriptions de codéine pédiatrique en milieu ambulatoire et hospitalier en Corée à l’aide de données de réclamations d’assurance maladie basées sur la population. En outre, nous avons cherché à comprendre si un changement dans les pratiques de prescription s’était produit après le changement d’étiquette de la codéine en Corée.

MÉTHODES

Données

Les modèles de prescription de codéine ont été analysés à l’aide des données de l’échantillon national de patients du Health Insurance Review and Assessment Service (HIRA-NPS). L’objectif principal de la base de données HIRA-NPS est de construire des échantillons de données représentatives de la population coréenne auxquels les chercheurs peuvent accéder en compilant les données sur les visites et les ordonnances des patients à partir des données nationales sur les réclamations d’assurance maladie. Les données sont anonymisées en remplaçant les informations personnelles par des identifiants uniques aléatoires. La base de données comprend des informations sur les caractéristiques générales du patient (âge et sexe), les services médicaux (procédures hospitalières et ambulatoires et ordonnances hospitalières), les diagnostics (codes de spécialité, codes de diagnostic et noms), les ordonnances ambulatoires (code générique, dose et jours prescrits) et l’établissement médical (type, nombre de lits et région).

La base de données HIRA-NPS contient des données de sinistres sur un échantillon aléatoire stratifié de 3% de tous les patients couverts par le système national d’Assurance maladie; le système d’assurance maladie obligatoire couvre environ 98% de tous les habitants de la Corée.22 Stratifiés selon le sexe et l’âge, l’échantillon de patients a été divisé en un total de 32 strates (2 pour le sexe et 16 pour l’âge) avant extraction aléatoire. Différents patients sont sélectionnés pour les données d’échantillon chaque année, et les échantillons de patients sont mis à jour chaque année parce qu’ils sont élaborés grâce à l’accumulation de données sur les demandes de règlement sur un cycle d’un an. HIRA, un organisme gouvernemental, a construit et maintenu la base de données chaque année depuis 2009. La base de données est accessible au public aux chercheurs qualifiés sur le site Web de HIRA.

Participants à l’étude

Les participants à l’étude étaient des patients de moins de 12 ans qui ont reçu des soins en tant que patients hospitalisés ou ambulatoires en Corée entre le 1er janvier 2011 et le 31 décembre 2016. Les médicaments à l’étude étaient des médicaments qui contiennent du phosphate de codéine comme seul agent analgésique et antitussif ou des produits combinés à la codéine qui contiennent de l’acétaminophène ou de l’ibuprofène comme ingrédient actif et qui sont approuvés et répertoriés comme médicaments remboursables. Contrairement aux États-Unis et à certains pays européens où les produits à faible teneur en codéine sont vendus comme médicaments en vente libre, tous les produits contenant de la codéine sont vendus comme médicaments sur ordonnance uniquement en Corée. Les prescriptions de codéine pour les patients hospitalisés ont été analysées séparément des prescriptions ambulatoires en raison des différences de dosage et de l’utilisation de la codéine pour la prise en charge de la douleur postopératoire.

Mesures

Les patients pédiatriques ont été définis comme des patients de moins de 12 ans. L’utilisation pédiatrique de codéine a été définie comme la prescription de codéine pour les enfants de moins de 12 ans. La proportion de patients pédiatriques ayant reçu une ordonnance de codéine a été calculée en divisant le nombre d’utilisateurs de codéine de moins de 12 ans par le nombre total de patients pédiatriques. La proportion d’utilisateurs pédiatriques de codéine a été calculée en fonction du contexte du patient (ambulatoire vs hospitalier). La fréquence et la proportion d’utilisation pédiatrique de codéine ont été analysées par groupe d’âge (0-2 ans, 3-6 ans et 7-11 ans), année, région, diagnostic, type d’établissement médical et médicaments coprescrits.

La proportion trimestrielle de patients traités à la codéine a été tracée pour les patients hospitalisés et les patients ambulatoires de moins de 12 ans. De plus, la proportion trimestrielle de patients traités avec des antibiotiques a été tracée pour vérifier si elle coïncidait avec la proportion de prescriptions de codéine selon la saisonnalité. Le nombre de patients pédiatriques et d’utilisateurs pédiatriques de codéine a été calculé par groupe d’âge, sexe, région et spécialité clinique. Les patients pédiatriques ont été divisés en 3 groupes d’âge (0-2 ans, 3-6 ans et 7-11 ans). La région a été classée comme métropolitaine, ville ou rurale. Sur la base de la classification des régions administratives fournie par le gouvernement, nous avons classé 5 mégapoles avec des villes satellites environnantes comme zones métropolitaines. Les spécialités cliniques ont été regroupées en pédiatrie et non pédiatrique. Le type d’établissement médical était divisé en hôpitaux tertiaires, hôpitaux généraux, cliniques et hôpitaux publics.

Analyse statistique

Le test du χ2 de Mantel-Haenszel a été effectué pour les données catégorielles. Une régression logistique multivariée a été réalisée pour identifier les caractéristiques associées aux prescriptions de codéine pédiatrique dans chaque établissement de patients (ambulatoire et hospitalier). Les variables indépendantes étaient le sexe, la région, le diagnostic, le type d’établissement médical et les médicaments coprescrits. Un rapport de cotes ajusté (RO) avec un IC de 95 % a été calculé pour chaque variable. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de la version 9.3 de SAS (SAS Institute Inc; Cary, Caroline du Nord). Le protocole d’étude a été approuvé par le Conseil d’examen institutionnel de l’Université Sungkyunkwan (IRB No. 2016-10-015).

RÉSULTATS

Au total, 929 358 et 957 746 patients de moins de 12 ans ont été traités respectivement en ambulatoire et en hospitalisation entre 2011 et 2016 (tableau 1). Parmi ces patients, 518 895 (55,8 %) et 16 337 (1,7 %) étaient des utilisateurs de codéine dans ces contextes. L’âge moyen de ces utilisateurs était respectivement de 5,5 et 4,2 ans. Les nourrissons de 2 ans et moins représentaient respectivement 22,7 % et 40,3 % de tous les utilisateurs pédiatriques de codéine en milieu ambulatoire et en milieu hospitalier. En ambulatoire, 51,1% des utilisateurs pédiatriques de codéine ont été traités dans les régions métropolitaines. Les diagnostics les plus fréquents pour les utilisateurs pédiatriques de codéine étaient la bronchite aiguë (83,4% des patients ambulatoires et 91,0% des patients hospitalisés) et l’infection aiguë des voies respiratoires supérieures (81,0% et 88,6%, respectivement). Les antibiotiques ont été co-prescrits chez 76,8% et 73,7% des patients ambulatoires et des patients hospitalisés, respectivement. En ambulatoire et en milieu hospitalier, 82,9% et 48,1% des utilisateurs pédiatriques de codéine ont été traités dans des cliniques.

Dans les établissements ambulatoires et hospitaliers, les garçons étaient aussi susceptibles de se voir prescrire de la codéine que les filles (tableau 2). Les chances de prescription de codéine pédiatrique en ambulatoire étaient plus élevées dans les zones non métropolitaines que dans les régions métropolitaines. Les enfants ayant reçu un diagnostic d’infection aiguë des voies respiratoires supérieures étaient 1,62 à 2,22 fois plus susceptibles de se voir prescrire de la codéine que ceux n’ayant pas reçu de diagnostic. Les patients ambulatoires pédiatriques étaient plus susceptibles de recevoir de la codéine dans les cliniques (RC ajusté, 1,19; IC à 95%, 1,16-1,21) et les hôpitaux publics (RC ajusté, 1,56; IC à 95%, 1,28-1,91) que dans les hôpitaux tertiaires; les patients hospitalisés étaient plus susceptibles de recevoir de la codéine dans les hôpitaux publics (RC ajusté, 8,38; IC à 95%, 6,64-10.58) que dans les hôpitaux tertiaires. Les chances de prescription de codéine pédiatrique ont augmenté avec la coprescription d’antibiotiques, mais ont diminué avec la coprescription d’analgésiques opioïdes dans les deux contextes.

La proportion de patients pédiatriques traités avec de la codéine a montré peu de changement dans la tendance temporelle (Figure). La proportion de patients auxquels des antibiotiques ont été prescrits avait tendance à fluctuer parallèlement à la proportion de patients pédiatriques ambulatoires qui ont prescrit de la codéine. Il semble y avoir une saisonnalité pour la proportion d’utilisateurs de codéine en ambulatoire.

DISCUSSION

En analysant les données sur les réclamations de l’Assurance maladie nationale basées sur la population, nous avons montré que 55,8% et 1,7% des patients de moins de 12 ans étaient traités avec de la codéine en ambulatoire et en hospitalisation, respectivement. L’ampleur des prescriptions de codéine pour les enfants semble être remarquablement plus élevée en Corée que dans d’autres pays. Entre 2000 et 2005, le taux de prescription de codéine pour les enfants de moins de 12 ans par les prestataires de soins primaires au Royaume-Uni était de 0,11 patient pour 1 000 années-personnes, alors que le taux était de 1.32 chez les patients adolescents âgés de 12 à 17 ans.4 Le taux de prescription de codéine pour les enfants aux urgences aux États-Unis était de 3,3 % chez les patients âgés de 3 à 7 ans et de 4,5 % chez ceux âgés de 8 à 12 ans.19 Une autre étude américaine a montré que bien qu’une combinaison acétaminophène—codéine figure parmi les médicaments les plus fréquemment utilisés chez tous les patients hospitalisés, elle n’était pas fréquemment utilisée chez les patients de moins de 12 ans.23

Nous avons montré que la codéine était fréquemment prescrite dans les cliniques de soins primaires en milieu ambulatoire coréen. La codéine était fréquemment prescrite pour le traitement des infections des voies respiratoires supérieures, de la bronchite aiguë et de l’asthme. De plus, les enfants à qui des antibiotiques ont été prescrits étaient plus susceptibles de se voir prescrire de la codéine que ceux qui ne l’ont pas été. Les fluctuations simultanées de la proportion d’utilisateurs de codéine en milieu ambulatoire et de la proportion d’utilisateurs d’antibiotiques ont révélé que la codéine était utilisée pour traiter les infections des voies respiratoires supérieures. Ces résultats suggèrent que la codéine a été utilisée comme agent antitussif. La prévalence de la bronchite et de l’asthme est élevée chez les enfants présentant le symptôme commun de la toux et, par conséquent, la codéine est couramment utilisée chez les enfants comme agent antitussif.24 La codéine a longtemps été recommandée comme agent antitussif qui agit dans le système nerveux central contre la toux aiguë et chronique chez les enfants.25-27 Cependant, il existe des preuves que la codéine ne doit pas être utilisée pour la toux due à une pneumonie chez les nourrissons en raison du risque de toxicité.28 Nos résultats et ceux d’autres études suggèrent que les médecins devraient être guidés contre la prescription de codéine pour les enfants en milieu ambulatoire sur la base de données récentes et de lignes directrices internationales.

Nos résultats ont montré que dans les établissements ambulatoires et hospitaliers, la proportion de patients pédiatriques à qui la codéine a été prescrite était plus faible en 2013 qu’en 2011 et 2012, ce qui peut être attribuable à une lettre de sécurité émise par le ministère coréen de la Sécurité alimentaire et des Médicaments en 2012.13 Après une légère hausse en 2014, la proportion est retombée à des niveaux encore plus bas en 2015 et 2016, suggérant l’impact possible du changement d’étiquette en novembre 2014. Néanmoins, l’étendue des prescriptions de codéine pour les enfants de moins de 12 ans est restée importante; environ la moitié des patients pédiatriques ambulatoires ont été traités avec de la codéine en 2015 et 2016 après le changement d’étiquette. Ces résultats soulignent la nécessité de redoubler d’efforts pour réduire l’utilisation pédiatrique de codéine en Corée. De même, depuis la publication des lignes directrices de 2006 sur l’utilisation de la codéine chez les enfants par l’American Academy of Pediatrics aux États-Unis, la prescription de codéine pour les enfants et les adolescents de 17 ans et moins n’a pas beaucoup diminué.19 En revanche, le taux de prescription de codéine a diminué d’environ 60% en Italie après la délivrance d’une lettre de sécurité contre l’utilisation de codéine chez les nourrissons de moins de 2 ans en 2007.29

Les résultats de l’analyse de régression logistique ont montré que l’utilisation pédiatrique de codéine a tendance à être plus importante dans les hôpitaux publics que dans les hôpitaux tertiaires en ambulatoire et en milieu hospitalier et que l’utilisation ambulatoire de codéine est plus élevée dans les cliniques et dans les hôpitaux tertiaires. Nos résultats ont également montré que les patients ambulatoires pédiatriques sont plus susceptibles d’être traités avec de la codéine dans les régions métropolitaines que dans les régions non métropolitaines; l’inverse est vrai pour les patients hospitalisés pédiatriques. Ces résultats mettent en évidence les domaines d’intervention pour le changement de pratique clinique. Les efforts visant à améliorer les comportements de prescription devraient être dirigés vers les cliniques où la majorité des patients pédiatriques ont été traités avec de la codéine en ambulatoire. En outre, les efforts devraient être axés sur l’utilisation ambulatoire de la codéine dans les régions métropolitaines.

Forces et limites

En utilisant des données de réclamations d’assurance basées sur la population, cette étude a analysé les tendances des prescriptions de codéine chez les enfants de moins de 12 ans en Corée. Tous les médicaments contenant de la codéine en Corée sont des médicaments sur ordonnance uniquement et leur utilisation est enregistrée dans la base de données HIRA utilisée pour cette étude. Cela permet de mesurer avec précision l’exposition des enfants à ces médicaments. Néanmoins, cette étude présente également des limites. Premièrement, bien que nous ayons montré que les proportions de patients pédiatriques traités à la codéine avaient tendance à diminuer en 2015 et 2016, ces résultats ne sont que descriptifs. Deuxièmement, il est possible que la codéine ait été prescrite comme médicament non remboursable à l’urgence. De plus, l’utilisation de codéine pour laquelle des réclamations n’ont pas été déposées auprès du payeur n’aurait pas été saisie dans la base de données HIRA. Si les enfants de moins de 12 ans visitent l’urgence plus fréquemment que les patients plus âgés, cette étude peut avoir sous-estimé l’utilisation des ordonnances de codéine pour les enfants. Troisièmement, notre constat de la forte proportion de patients pédiatriques à qui la codéine a été prescrite en ambulatoire doit être interprétée avec prudence en raison de la pratique réelle des soins aux patients en Corée. Tous les patients qui reçoivent des médicaments injectables sont classés comme patients hospitalisés, et l’utilisation injectable est élevée en Corée.

Malgré ces limites, cette étude a généré des preuves précieuses que la codéine a été largement prescrite aux enfants de moins de 12 ans en Corée, en particulier en ambulatoire, même après le changement d’étiquette de 2014. Nos résultats suggèrent que divers efforts pour limiter davantage l’utilisation pédiatrique de la codéine devraient être développés et mis en œuvre. L’une de ces mesures s’est avérée efficace aux États-Unis : un programme d’intervention clinique comprenant la formation des prescripteurs.30 L’utilisation efficace d’analgésiques non opioïdes peut réduire considérablement, voire éliminer, le besoin d’opioïdes tels que la codéine.15 Les prestataires de soins de santé devraient être guidés sur la prise en charge alternative de la douleur chez les enfants sur la base de données récentes sur l’innocuité et l’efficacité.31 Sur la base de nos résultats, de tels efforts visant à restreindre les prescriptions de codéine chez les jeunes patients devraient non seulement atteindre les principales sources de prescriptions, telles que les régions métropolitaines, mais également inclure les hôpitaux généraux et les cliniques dans les zones non métropolitaines de Corée. Pendant ce temps, informer les parents de patients pédiatriques des risques de l’utilisation de la codéine chez les enfants peut également être utile pour influencer la pratique clinique. En outre, il est important au niveau national de surveiller systématiquement l’utilisation et les méfaits de la codéine dans la population pédiatrique et d’élaborer des mesures politiques pour encourager les prestataires de soins de santé à respecter la contre-indication de la codéine chez les patients pédiatriques pour les effets analgésiques et antitussifs; un exemple serait de limiter le remboursement pour l’utilisation non indiquée sur l’étiquette de la codéine.

CONCLUSIONS

Les lignes directrices publiées par de nombreuses organisations internationales et nationales sur la base de l’évaluation des risques et avantages de la codéine recommandent de ne pas prescrire de codéine aux enfants de moins de 12 ans. Cette étude a montré que la codéine était fréquemment prescrite aux enfants de moins de 12 ans malgré les mesures prises pour restreindre l’utilisation de la codéine dans ce groupe d’âge en Corée ainsi que dans de nombreux autres pays. Les enfants étaient plus susceptibles d’être traités avec de la codéine dans les cliniques et les hôpitaux publics en ambulatoire. Nos résultats suggèrent que la codéine est utilisée pour son effet antitussif chez les enfants en ambulatoire. Des efforts supplémentaires pour limiter l’utilisation de la codéine, en particulier en tant qu’agent antitussif dans les cliniques de soins primaires en ambulatoire, sont nécessaires pour prévenir l’apparition d’événements de toxicité de la codéine chez les enfants de moins de 12 ans.

Remerciements

Aucun financement spécifique n’a été accordé. Mme Kim et le Dr Song ont écrit la première ébauche du manuscrit et sont répertoriés comme co—premiers auteurs. Chaque auteur répertorié dans la byline a vu et approuvé la soumission de cette version du manuscrit et en assume l’entière responsabilité.Affiliations des auteurs: École de pharmacie, Université Sungkyunkwan (DK, DY, JYS), Suwon, Gyeonggi-do, Corée; Université Nationale de Kongju, Collège des sciences infirmières et de la Santé (IS), Gongju, Corée.

Source de financement : Aucune.

Divulgation des auteurs : Les auteurs ne signalent aucune relation ou intérêt financier avec une entité qui poserait un conflit d’intérêts avec l’objet du présent article.

Informations sur la paternité: Conception et conception (DK, JYS); acquisition de données (DK, IS); analyse et interprétation des données (DK, IS, DY); rédaction du manuscrit (DK, IS); révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important (DY); analyse statistique (DK, DY); soutien administratif, technique ou logistique (JYS); et supervision (JYS).

Adresse de correspondance à: Ju-Young Shin, PhD, École de pharmacie, Université Sungkyunkwan, 2066 Seobu-ro, Jangan-gu, Suwon, Gyeonggi-do, Corée du Sud. Courriel : [email protected]

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