Progrès des antagonistes brevetés des récepteurs CB1 pour l’obésité

L’obésité devient une préoccupation mondiale et il faut s’y attaquer sérieusement. Plus de 1,9 milliard d’adultes seraient en surpoids et plus de 650 millions de personnes seraient obèses. Étonnamment, l’obésité et le surpoids tuent plus de personnes que le problème de l’insuffisance pondérale. Des options pharmacologiques limitées pour le traitement de l’obésité pourraient expliquer un plus grand nombre de décès.

Le contrôle de l’alimentation, de l’exercice, des médicaments et de la chirurgie invasive sont quelques-unes des stratégies actuelles utilisées pour le contrôle de l’obésité. Toutes ces stratégies sont efficaces mais toutes souffrent de l’un ou l’autre problème. La dernière procédure, “embolisation artérielle bariatrique”, est considérée comme une alternative au reste des autres méthodes de contrôle, dans lesquelles l’artère principale fournissant du sang au fond d’œil est bloquée. Cela coupe court à l’apport sanguin au fond d’œil, réduisant la libération de l’hormone peptidique, la ghréline, qui agit sur l’hypothalamus, réduisant finalement la sensation de faim. Un nouvel appareil est également en cours de conception ayant la capacité de bloquer le flux de calories vers le corps en vidant partiellement l’estomac. L’utilisation de ballons gastriques est également approuvée. De nouvelles formulations sont en cours de préparation avec de la phentermine à faible dose et de la lorcasérine à libération prolongée pour améliorer l’efficacité de ces médicaments. Malheureusement, tout cela s’est avéré être des solutions temporaires au problème chronique de l’obésité.

Actuellement, seulement cinq médicaments/ formulations approuvés sont disponibles pour le contrôle de l’obésité. L’Orlistat est un inhibiteur de la lipase pancréatique à action périphérique, connu pour réduire l’absorption des graisses ingérées, mais il souffre d’effets secondaires gastro-intestinaux. Qsymia® est une combinaison de phentermine amine sympathomimétique coupe-faim et de topiramate anticonvulsivant. Contrave® est une autre combinaison de deux médicaments, le bupropion, un inhibiteur de la recapture de la dopamine et de la noradrénaline, et la naltrexone, un antagoniste des récepteurs opioïdes utilisé pour le traitement de la dépendance. La lorcasérine est un agoniste sélectif des récepteurs de la sérotonine 2c (5HT-2c), responsable de la stimulation des récepteurs 5HT-2c dans le centre de contrôle de l’appétit du cerveau. Et le dernier est le liraglutide, un agoniste des récepteurs du peptide 1 de type glucagon. Bien que ces cinq médicaments / formulations soient approuvés à cet effet, ils ne sont pas si efficaces. Ainsi, des efforts sont déployés pour la découverte de nouveaux agents anti-obésité avec un profil d’efficacité et de sécurité amélioré.

Le Rimonabant, un antagoniste sélectif des récepteurs endocannabinoïdes CB1, développé par Sanofi–Aventis (Paris, France) sous le nom d’Acomplia®, a été approuvé pour la première fois sur le marché européen en 2006 pour le traitement de l’obésité, mais il a dû être retiré dans un délai de 2 ans en raison de ses effets secondaires psychiatriques. Le 8 octobre 2010, les Laboratoires Abbott (IL, États-Unis) ont annoncé le retrait du marché américain de la sibutramine, un double inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline en raison de son risque accru d’événements cardiovasculaires indésirables et de sa faible efficacité.

Récepteur du cannabinoïde 1: une cible pour le traitement de l’obésité

Le système endocannabinoïde est impliqué dans la régulation du métabolisme et de l’homéostasie énergétique. Les récepteurs cannabinoïdes 1 (CB1) et cannabinoïdes 2 (CB2) font partie de la superfamille des récepteurs couplés aux protéines G. Les récepteurs CB1 centraux sont bien répartis dans l’hypothalamus. Les signaux orexigènes / anorexigènes sont régulés par les récepteurs CB1 centraux, modulant ainsi le bilan énergétique et le comportement alimentaire qui contrôlent finalement l’apport alimentaire. Les récepteurs CB1 sont également distribués dans les tissus périphériques comme l’intestin, le foie, les hépatocytes et les tissus adipeux blancs. Le récepteur CB1 contrôle également diverses fonctions cognitives, motrices, émotionnelles et sensorielles et médie la libération de neurotransmetteurs. L’obésité induite par le régime alimentaire est observée en raison de la synthèse d’acides gras, initiée par l’activation des récepteurs CB1 hépatiques, prouvant que les récepteurs CB1 périphériques sont également impliqués dans l’obésité.

La conception d’antagonistes sûrs des récepteurs CB1

Le retrait du rimonabant en raison de ses effets secondaires psychiatriques a eu un impact négatif sur le programme de recherche impliquant la découverte de nouveaux antagonistes des récepteurs CB1 de type rimonabant. Récemment, cette tendance a changé et les chercheurs ont commencé à se concentrer sur le développement d’antagonistes des récepteurs CB1 ayant une capacité limitée ou nulle à traverser la barrière hémato–encéphalique. Pour éviter les effets psychiatriques indésirables, un composé doit être conçu de manière à être moins hydrophobe et de nature plus polaire pour le rendre impénétrable dans le SNC et rester localisé uniquement dans les tissus périphériques. JD5037, un agoniste inverse CB1R et AM6545, un antagoniste neutre sont des composés intéressants car ceux-ci sont limités en périphérie et conservent la capacité de réduire l’obésité sans avoir d’effets secondaires centraux. L’administration chronique de JD5037 s’avère plus efficace que l’AM6545 pour diminuer l’apport alimentaire, le poids corporel et l’adiposité sans pénétrer dans le cerveau. Cela fait du JD5037 un agent anti-obésité idéal qui réduit le risque cardiométabolique. La surface polaire et l’hydrophobie régissent principalement la diffusion passive d’une molécule à travers la barrière hémato–encéphalique. Les composés ayant une surface polaire < 60Å pourraient facilement pénétrer la barrière hémato-encéphalique. Ainsi, des efforts sont faits pour concevoir des composés ayant une surface plus polaire de sorte qu’un composé soit limité à la région périphérique en supprimant uniquement les effets secondaires du SNC.

Antagonistes brevetés des récepteurs CB1

Les antagonistes des récepteurs CB1 découverts au cours de la dernière décennie ont été brevetés par différents groupes, à savoir Jenrin Discovery (PA, USA), Sanofi–Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Green Cross Corporation (Corée du Sud), Mitsubishi Tanabe Pharma (Japon), Merck and Co. (NJ, USA), Merck Sharp & Dohme Corp., 7TM Pharma (Danemark), Eli Lilly and Company (IN, USA), Schering Corp. (NJ, USA), Université du Connecticut (CT, USA), Amorepacific Corporation (Séoul, Corée du Sud) et AstraZeneca AB (UK). Ces groupes ont des composés brevetés ayant des échafaudages azétidine, azulène, imidazole, immidazoline, morpholine, pipérazine, pyrrole, pyrazole, pyrazoline, pyrrolidine, pyridine, pyrimidine, purine, thiophène et triazole. Certains composés importants de chaque catégorie sont mis en évidence dans les sections suivantes.

Jenrin Discovery, basée aux États-Unis, a un programme de recherche de longue date pour identifier les antagonistes des récepteurs CB1 à restriction périphérique. Cette société a déposé le plus grand nombre de brevets liés aux antagonistes des récepteurs CB1 couvrant des composés de la série des pyrazoles dans le brevet WO2009/ 033125A1, de nouveaux dérivés de pyrazoline contenant du sulfonamide et du carboxamide dans le brevet US2007/ 0259934A1, des N-phényl-5-phényl-pyrazoline-3-ylamides substitués dans le brevet US2009/0286758A1 et des dérivés de pyrazoline diastéréomères dans trois brevets différents WO2014018695A1, US8680131B2, US20140031404A1. De nouveaux dérivés de purine dans les brevets US20100041650A1 et US8252791B2 ont également été revendiqués. Les aminoazétidines substituées sont revendiquées dans le brevet US20110160179A1 en tant qu’antagonistes des récepteurs CB1 à action périphérique ayant des effets secondaires du SNC moindres ou nuls. Bien que Jenrin Discovery ait breveté certains composés contenant des purines, un groupe de recherche du Research Triangle Institute a également breveté des dérivés de diphényl-purine à restriction périphérique dans WO2013/123335A1, ayant le composé N-(1-(8-(2- chlorophényl)- 9-(chlorophényl-4)-9H-purin-6-yl) pipéridin-4-yl)-2-cyclohexylacétamide de valeur Ki 0.00193 µM et rapport de sélectivité (CB1 / CB2) de 1223, en tant que composé le plus puissant parmi les dérivés de purine brevetés.

Sanofi, une multinationale pharmaceutique française précédemment connue sous le nom de Sanofi-Aventis, détient le deuxième plus grand nombre de brevets après la découverte de Jenrine, sur des antagonistes des récepteurs CB1. L’équipe de Sanofi a revendiqué une série de nouveaux dérivés du thiophène-2-carboxamide dans le brevet US2011/ 0183960A1 ayant le 1-({4-(2,4-dichlorophényl)-5–2-thiényl} carbonyl)-4-phénylpipéridine-4-carboxamide avec une valeur IC50 de 0,5 µM comme composé le plus puissant. Des dérivés du pyrrole ont été brevetés dans WO2009/ 141532A2, WO2009/141533A2, US2011/0144157A1, US2011/0152320A1, US8383666B2 et US8680102B2. Parmi les dérivés contenant du pyrrole, le composé le plus actif, le 1–1-méthyl-1H-pyrrole-2-carbonyl]-4- (4-fluorobenzylamino) pipéridine-4-carboxamide a montré une valeur IC50 de 0,5 µM. Le 26 août 2010, Sanofi–Aventis a déposé un brevet US2011/0053908A1, qui a été publié le 3 mars 2011. Dans ce brevet, le 4–2-trifluorométhylbenzonitrile dérivé de l’azétidine présente l’activité la plus élevée avec une valeur Ki de 0,002 µM.

Dans les brevets WO2012/030170A3 et US2013/0158025A1, Amorepacific Corp., basée en Corée du Sud, a revendiqué de nouveaux dérivés de pyrazolopyrimidine comme antagoniste du récepteur CB1 à action périphérique. Parmi les séries rapportées, ((S)-1-(3-(4-chlorophenyl)-7-(3-fluorophenyl)-2-(methoxymethyl)pyrazolopyrimidin-5-yl]pyrrolidin-2-yl) le méthanol a montré une valeur IC50 de 0,004 µM. Le 4-Méthyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamide en tant qu’antagoniste neutre du cannabinoïde CB1 a été breveté dans deux brevets différents, WO2009 / 124950A2 et US2011/ 0028517A1, par un groupe de recherche espagnol, Laboratorios Del Dr Esteve. En 2007, la société suédoise AstraZeneca AB a breveté des dérivés du benzimidazole comme antagonistes du CB1 dans WO2007/145563A1. Parmi les séries de composés rapportées, le 1-({2-tert-butyl-1–1H-benzimidazol-5-yl}carbonyl)-N-cyclopropylpipéridine-3-carboxamide a montré l’activité la plus élevée avec une valeur de Ki de 0,01917 µM. Un groupe d’Eli Lilly & Co. avoir breveté la 1,5-diphényl-pyrrolidin-2-ones dans les brevets WO2008/070305A2, WO2009/131815A1, US2011/0034484A1, US8168659B2 et US8420654B2. Composé (3R, 5R)-3–5–1-(4- la chloro-phényl)-pyrrolidin-2-one a montré l’activité la plus élevée avec une valeur Ki de 0.00091 µM avec un rapport de sélectivité (CB1/CB2) supérieur à 15 000.

Green Cross Corporation, connue sous le nom de GC Pharma, une société biopharmaceutique sud-coréenne a breveté divers composés contenant du pyrazole en tant qu’agonistes / antagonistes inverses du récepteur CB1 pour le traitement de l’obésité et des troubles métaboliques liés à l’obésité par WO2008/039023A1, US2008/0081812A1, WO2009/078498A1, WO2010/035915A, US7875647B2 et US8309584B2. Le composé le plus puissant, 2-(2-(2-chloropheyl)-3-(4-chlorophenyl)-4-(methylsulfonyl)-2H-pyrazol-5-yl)-5-(1-trifluoromethylcyclobutyl)-1,3,4- le thiadiazole a montré une valeur IC50 de 0,87 nM. En 2008, le même groupe a également breveté certains dérivés d’hétéroaryl imidazole en tant qu’antagonistes des récepteurs CB1 dans le brevet WO2008/105607A1. 1-((2-(2,4-Dichlorophenyl)-1-(4-chlorophenyl)-4-(5-(1-(trifluoromethyl)cyclopropyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-1H-imidazol-5-yl)methyl)-1H-1,2,4-triazole , le composé le plus puissant ayant un cycle oxadiazole en quatrième position du cycle imidazole a montré une valeur IC50 de 1.114 nM. Un Autre Sud-coréen, Hanmi Pharm. Co. breveté de nouveaux dérivés de 1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamine en 2014. Selon le brevet WO2014/208939, les composés inventés ont montré une activité antagoniste du récepteur CB1 avec une sélectivité élevée pour les tissus périphériques. Composé (2S)-1-(4-chlorophenyl)-N'((4-chlorophenyl)sulfonyl)-5-(2-thiophenyl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboximidamido)-3- le méthylbutanamide a montré une valeur IC50 de 3 nM. Janssen Janssen Pharmaceutica NV, basée en Belgique (actuellement connue sous le nom de Janssen Research and Development, une partie de Johnson& Johnson Pharmaceutical Research and Development) a breveté le tétrahydro-lH-1,2,6-triaza-azulènes dans le brevet US8012957B2 en tant qu’antagonistes des récepteurs CB1. Composé (8E)-1-(2,4-dichloro-phenyl)-8-(4-fluoro-benzylidene)-3-(piperidin-1-ylcarbamoyl)-4,5,7,8-tetrahydro-1H-1,2,6-triaza-azulene-6- l’ester tert-butylique de l’acide carboxylique a montré une inhibition de 52% à une concentration de 0,2 µM.

Dans les brevets US2010/0029697A1 et US2010/0063032A1, Merck and Co. Inc., dérivés de pyridopyrimidine substitués revendiqués. Le composé le plus puissant de la série, le 2-tert-butyl-7-(2-chlorophényl)-6-(4-chlorophényl)-4-(4-fluorophényl) pyridopyrimidine a montré une valeur IC50 de 0,0006 µM. Dans un autre brevet WO2008/094476A1, des pyranopyridines substituées ont été revendiquées. Des dérivés substitués de 3-alkylazétidine ont également été brevetés présentant une activité centrale dans les brevets US20070123505A1 et US7906652B2. Le composé 3–2-méthylpropyl] azétidin-1-yl) méthyl] benzo-nitrile présente une valeur IC50 inférieure à 1 µM avec une sélectivité 100 fois supérieure. En 2009, Vernalis Research Ltd, basée au Royaume-Uni, a également breveté des dérivés de l’azétidine carboxamide dans EP1620395B1. Dans la série, le composé 3-N-(tert-butyl) azétidine-1-carboxamide a montré une valeur Ki de 0,0006 µM. Merck et Cie. Inc., ont également revendiqué des pipérazines sulfonylées en tant que modulateurs des récepteurs cannabinoïdes-l dans le brevet US2009 / 0247499A1. Le composé le plus puissant, la 4-(4-trifluorométhylphényl-acétyl)-1-((3-cyclopropyl-5-trifluorométhyl-phényl) sulfonyl) pipérazine, offrait une valeur IC50 de 0,00124 µM. Une équipe de Merck Sharp & Dohme Corp. (anciennement connue sous le nom de Schering Corporation) opérant en tant que filiale de Merck & Co. Inc., ont revendiqué certaines furopyridines substituées dans le brevet EP2146997B1. Le composé le plus puissant, N-(6-(2-chloro-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl)-5-(4-chlorophenyl)-2-(2,2-dimethylpropanoyl)furopyridine-3-yl)-2- l’hydroxyacétamide a une valeur IC50 de 0,4 nM.

La société de biotechnologie danoise 7TMN Pharma A/S dans ses brevets WO2008/059207A1, US8173680B2, US2010/0292273A1, WO2008/074982A1 et US8124634B a signalé des modulateurs de récepteurs cannabinoïdes avec un échafaudage de pyrazole comme composés à action périphérique. Le composé le plus puissant d’entre eux était le 1-(2,4-dichlorophényle)-5-(4-(4- cyanobut-1-ynyl) phényl)-4-mercapto-N-(pipéridin-1-yl) 1H-pyrazole-3-carboxamide une valeur Ki de 0,35 nM avec un rapport de sélectivité allant de 22 à 480 pour les récepteurs CB1. En 2010, des chercheurs de l’Université nationale Tsing Hua dans leur brevet, US20100144734A1 ont revendiqué des dérivés du 1,2,3-triazole comme nouveaux antagonistes des récepteurs cannabinoïdes-1. Le 2-(4,5-Bis(2,4-dichlorophényl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-N-(4-fluorobenzyl)acétamide a montré l’activité la plus élevée de la série avec une valeur de CI50 de 11,6 nM avec une sélectivité significative pour CB1 sur CB2.

Solvay Pharmaceuticals BV, un groupe de sociétés basées en Belgique, a revendiqué des dérivés du 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide comme antagonistes des récepteurs CB1 dans le brevet EP1542678B1. The same group has also claimed 1,3,5-trisubstituted 4,5-dihydro-1H-pyrazole derivatives in EP1713475B1, 3,4-diaryl-(1H)-pyrazole-1-carboxamide derivatives in WO2010/012797A2, (5R)-1,5-diaryl-4,5-dihydro-1H-pyrazole-3-carboxamidine derivatives in US2011/0053983A1, as CB1 receptor antagonists. The most potent compound (4S,5S)-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-chlorophenyl)-4,5-dihydro-4-mercapto-N-(2,6-dimethylpiperidin-1-yl)-1H-pyrazole-3-carboxamide among them showed the highest activity with an IC50 value of 7.52 nM. Solvay Pharmaceuticals BV a également revendiqué dans ses brevets US7495108B2 et EP1725536B1 des dérivés d’imidazoline ayant une activité antagoniste CB1. Le composé le plus puissant, le 1-(4-chlorophényl)-2-(2,4-dichlorophényl)-N-cyclohexyl-4,5-dihydro-1H-imidazole-4-carboxamide a montré une valeur de pA2 de 7,7.

Schering Corp. a revendiqué des dérivés de diaryl morpholine dans deux brevets différents en d’autres termes, WO2008/130616 A2 et US2010/0197564A1 et des pipérazines substituées dans un autre brevet, WO2009/005645A1, en tant qu’antagonistes des récepteurs CB1. Les dérivés de diaryl morpholine 2-(5-(2,4-dichlorophényl)-4- (4-chlorophényl)morpholin-2-yl)-N-(pyridin-3-sulfonyl) éthanamine ont montré l’activité la plus élevée avec une valeur de Ki inférieure ou égale à 0,025 µM.

Tanabe Seiyaku Co. Ltd, une société japonaise dans le brevet WO2007/046548A1 et Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation dans les brevets US8188097B2, EP2520577A1, WO2008/004698A3, US2009/0258867A1 et EP2035427 ont décrit des dérivés de pyrazolopyrimidine comme antagonistes des récepteurs cannabinoïdes. Le composé le plus puissant parmi les séries rapportées a montré une valeur IC50 inférieure à 0.01 µM avec un rapport de sélectivité CB1/CB2 supérieur à 500.

Le Tribunal universitaire de l’Université d’Aberdeen (Aberdeen, Royaume-Uni) dans le brevet WO2012/117216A1 a décrit des amides d’acide N-(arylalkyl)-1H-indole-2-sulfonique comme modulateurs allostériques des récepteurs cannabinoïdes. Le composé N-((4′-fluorobiphényl-4-yl)méthyl)-1H-indole-2-sulfonamide a montré une valeur IC50 de 0,001 µM.

Le Conseil d’administration de l’Université de l’Arkansas (AR, USA) dans le brevet WO2013/106349A1 a revendiqué des dérivés contenant de l’aminoalkylindole comme antagonistes neutres des récepteurs CB1. Le (1-Butyl-7-méthoxy-3 (naphtalén-1-ylméthyl)-1H-indole a montré une valeur Ki de 15,4 nM. L’Université de l’Arkansas et l’Université du Kansas (KS, États-Unis) ont revendiqué dans leur brevet US2015 / 0266820A1 certains aminoalkylindoles et composés apparentés comme antagonistes neutres des récepteurs CB1 pour le traitement de l’obésité. Dans le brevet WO2012/160006A1, NIH et la Recherche médicale ont revendiqué certains composés stéroïdiens comme antagonistes des récepteurs CB1. La 17α-Méthylpregnénolone s’est avérée plus efficace que la prégnénolone en tant qu’antagoniste des récepteurs CB1.

Les États-Unis, représentés par le Secrétaire du Ministère de la Santé et des Services humains., Bethesda a breveté des dérivés substitués du 4,5-dihydro-1H-pyrazole-1-carboximidamide dans deux brevets différents, US2016/0257654A1 et WO2017/151802A1. Le dérivé le plus puissant parmi les séries de composés rapportées a montré une valeur de Ki de 2,7 nM.

En 2012, des chercheurs de l’Université américaine du Connecticut ont revendiqué dans le brevet US2012 / 0046280A1 des analogues hétéropyrroles tels que des imidazoles, des thiazoles, des oxazoles et des pyrazoles ayant une activité de modulation des récepteurs cannabinoïdes CB1 et / ou CB2. Les composés brevetés présentaient une sélectivité pour les récepteurs CB1 ou CB2, en tant qu’antagonistes neutres, agissant préférentiellement sur les récepteurs CB1 du système nerveux périphérique, et/ou agissant comme donneurs d’oxyde nitrique.

En bref, si nous revenons sur le parcours des antagonistes des récepteurs CB1 en tant qu’agents anti-obésité sûrs à partir du rimonabant, les chercheurs ont exploité une grande variété d’échafaudages hétérocycliques menant au dépôt d’un grand nombre de demandes de brevet. Afin de modifier la perméation du SNC, la surface polaire des molécules résultantes a été améliorée, ce qui a conduit à une amélioration des concentrations sériques des composés testés dans le cerveau. Le rapport de sélectivité CB1/CB2 a également été amélioré pour un grand nombre de composés d’essai synthétisés. Malheureusement, le succès a échappé aux chercheurs à ce jour, car aucun des antagonistes des récepteurs CB1 n’est entré sur le marché, mais c’est une question de temps quand nous goûtons les fruits de cette recherche laborieuse et avons un antagoniste des récepteurs CB1 à action périphérique comme médicament anti-obésité efficace.