Traits complexes
Récemment, avec l’augmentation rapide des données génétiques disponibles, les chercheurs ont commencé à mieux caractériser l’architecture génétique des traits complexes. Une surprise a été l’observation que la plupart des loci identifiés dans GWASs se trouvent dans des régions non codantes du génome; par conséquent, au lieu de modifier directement les séquences protéiques, de telles variantes affectent probablement la régulation génique. Pour comprendre les effets précis de ces variants, la cartographie QTL a été utilisée pour examiner les données de chaque étape de la régulation des gènes; par exemple, la cartographie des données de séquençage de l’ARN peut aider à déterminer les effets des variants sur les niveaux d’expression de l’ARNm, ce qui affecte vraisemblablement le nombre de protéines traduites. Une analyse complète des QTL impliqués dans diverses étapes de régulation — activité du promoteur, taux de transcription, niveaux d’expression de l’ARNm, niveaux de traduction et niveaux d’expression des protéines — a montré que des proportions élevées de QTL sont partagées, indiquant que la régulation se comporte comme une “cascade ordonnée séquentielle” avec des variantes affectant tous les niveaux de régulation. Beaucoup de ces variantes agissent en affectant la liaison des facteurs de transcription et d’autres processus qui modifient la fonction de la chromatine — étapes qui se produisent avant et pendant la transcription de l’ARN.
Pour déterminer les conséquences fonctionnelles de ces variants, les chercheurs se sont largement concentrés sur l’identification des gènes clés, des voies et des processus qui conduisent à un comportement de trait complexe; une hypothèse inhérente a été que les variants les plus statistiquement significatifs ont le plus grand impact sur les traits car ils agissent en affectant ces facteurs clés. Par exemple, une étude émet l’hypothèse qu’il existe des gènes limitant les taux essentiels à la fonction des réseaux de régulation des gènes. D’autres études ont identifié les impacts fonctionnels de gènes et de mutations clés sur les troubles, y compris l’autisme et la schizophrénie. Cependant, une analyse de 2017 par Boyle et al. soutient que bien que des gènes qui ont un impact direct sur des traits complexes existent, les réseaux de régulation sont tellement interconnectés que tout gène exprimé affecte les fonctions de ces gènes “de base”; cette idée est inventée l’hypothèse “omnigénique”. Bien que ces gènes “périphériques” aient chacun de petits effets, leur impact combiné dépasse de loin les contributions des gènes de base eux-mêmes. Pour soutenir l’hypothèse selon laquelle les gènes de base jouent un rôle plus petit que prévu, les auteurs décrivent trois observations principales: l’héritabilité des caractères complexes est largement répartie, souvent uniformément, dans le génome; les effets génétiques ne semblent pas être médiés par la fonction spécifique du type cellulaire; et les gènes des catégories fonctionnelles pertinentes ne contribuent que modestement plus à l’héritabilité que les autres gènes. Une alternative à l’hypothèse omnigénique est l’idée que les gènes périphériques agissent non pas en modifiant les gènes de base, mais en modifiant les états cellulaires, tels que la vitesse de division cellulaire ou la réponse hormonale.
