Une option de traitement prometteuse pour le choriocarcinome primaire masculin réfractaire: rapport de deux cas

Introduction

Le choriocarcinome est une tumeur trophoblastique rare qui peut sécréter de la gonadotrophine chorionique humaine (HCG). Il peut être classé comme choriocarcinome non gestationnel (choriocarcinome primaire) et choriocarcinome gestationnel. Le choriocarcinome primaire est très invasif et extrêmement rare chez l’homme. Il peut être subdivisé en choriocarcinome gonadique et en choriocarcinome extragonadique en fonction de l’origine et du site primaire (1,2). Les schémas chimiothérapeutiques couramment utilisés sont l’EMA / CO (étoposide, méthotrexate, actinomycine D, cyclophosphamide et vincristine) et la TP (paclitaxel et cisplatine), mais le choriocarcinome primaire masculin avancé est insensible à la chimiothérapie et a un mauvais pronostic, avec une survie globale médiane d’environ six mois seulement (3,4). Ici, nous avons analysé rétrospectivement deux patients atteints d’un choriocarcinome primaire masculin avancé, l’un ayant reçu une chimiothérapie seule et décédé d’une maladie progressive, l’autre ayant reçu du pembrolizumab associé à une chimiothérapie et ayant obtenu une réponse complète, et aucune récidive n’a été observée pendant les 36 mois de suivi. À ce jour, aucun traitement réussi du choriocarcinome primaire masculin par le pembrolizumab n’a été rapporté. Nous visons à mettre en évidence la réponse limitée du choriocarcinome primaire masculin à la chimiothérapie, ainsi qu’une réponse favorable au pembrolizumab chez les patients présentant une expression élevée du ligand de mort programmée 1 (PD-L1) sur les cellules tumorales. Nous présentons le cas suivant conformément à la Directive de soins (5).

Présentation du cas

Patient 1

Un homme de 26 ans a été admis au Deuxième hôpital Xiangya de l’Université Central South en août 2016 en raison d’une toux et d’une hémoptysie pendant plus de 20 jours. Il n’avait pas d’antécédents médicaux, familiaux ou psychosociaux particuliers. L’examen physique a montré un léger gonflement bilatéral des seins et une atrophie du testicule gauche. La détection de marqueurs tumoraux sériques a montré que la β-HCG était de 29,1 mUI / mL (normale < 3,0 mUI / mL). La tomodensitométrie (TDM) à contraste thoracique a révélé une masse médiastinale antérieure supérieure et de multiples nodules dans les deux poumons. L’examen des hormones sexuelles sériques a montré de faibles taux d’hormone folliculo-stimulante (0,05 mUI / mL, normale 0,95-11,95 mUI / mL) et d’hormone lutéinisante (0,25 mUI / mL, normale 1,14–8,75 mUI / mL) et de prolactine élevée (63,74 ng / mL, normale 3,46–19,40 ng / mL), d’estradiol (378,48 pg / mL, normale 11.00-44,00 pg / mL), et la progestérone (1,79 ng / mL, niveaux normaux de 0,10 à 0,20 ng / mL). On lui a diagnostiqué un choriocarcinome médiastinal primaire après une biopsie par aspiration transthoracique percutanée guidée par CT de la masse médiastinale antérieure (Figure 1A, B). Après 4 cycles de chimiothérapie de première intention avec EMA / CO (jour 1, actinomycine D 0,5 mg, étoposide 100 mg / m2 et méthotrexate 100 mg / m2 puis 200 mg / m2 en 12 h; jour 2, actinomycine D 0,5 mg, étoposide 100 mg / m2 et leucovorine 15 mg par trimestre (4 doses, 24 h après la première administration de méthotrexate); jour 8, vincristine 1 mg / m2 et cyclophosphamide 600 mg / m2, toutes les 2 semaines), les symptômes de la toux et de l’hémoptysie ont été soulagés, le score du Groupe d’oncologie coopérative de l’Est a été ramené à 1 et les taux de prolactine, d’estradiol et de progestérone sont revenus à la normale. Au cours de la chimiothérapie, le patient a développé une myélosuppression de grade 3 et des vomissements sévères, qui se sont améliorés après un traitement par un facteur de stimulation des granulocytes humains recombinant et un aprépitant. Cependant, la maladie a rapidement progressé avec une toux fréquente, une hémoptysie, une augmentation de la β-HCG sérique et de multiples métastases cérébrales. Il n’a pas répondu à 2 cycles de traitement par TP (jour 1, paclitaxel 175 mg / m2 et cisplatine 75 mg / m2, toutes les 3 semaines). Sa β-HCG sérique a continué d’augmenter et des symptômes d’hypertension intracrânienne tels que maux de tête, vertiges et vomissements étaient présents. Le patient a ensuite interrompu le traitement et est décédé en février 2017 avec une survie globale de 6,5 mois.

Figure 1 Images pathologiques et immunohistochimiques de la masse médiastinale antérieure. Cellules malignes rondes et fuselées, nucléole évident et division nucléaire pathologique (A) (H & E, ×100); l’immunohistochimie a révélé une positivité pour la gonadotrophine chorionique humaine (B) (×100).

Patient 2

Un homme de 40 ans a été admis au Deuxième hôpital Xiangya de l’Université Central South en septembre 2016 pour une masse au cou gauche et des douleurs abdominales pendant 1 mois. Le patient était connu pour avoir une hépatite C et une hernie inguinale droite, et le reste des antécédents médicaux, familiaux ou psychosociaux était banal. Il y a un mois, il souffrait de douleurs abdominales répétées, soulagées par l’oxycodone / acétaminophène (5 mg / 325 mg, quatre fois par jour). L’examen physique a indiqué une sensibilité abdominale et une bosse indolore dans le cou. On lui a diagnostiqué un choriocarcinome cervical primaire par examen pathologique de la biopsie de masse du cou gauche (Figure 2A, B, C). L’examen du marqueur tumoral sérique a montré que son taux de β-HCG était de 39 097 mUI / mL et que le 18F-fluorodésoxyglucose (FDG) – tomographie par émission de positons (TEP-CT) (Figure 3) montrait des ganglions lymphatiques élargis avec une absorption accrue de FDG sur tout le corps et de multiples nodules avec une absorption accrue de FDG dans les deux poumons (Figure 3A, B, C, D). Après avoir reçu 3 cycles de chimiothérapie EMA / CO (jour 1, actinomycine D 0,5 mg, étoposide 100 mg / m2 et méthotrexate 100 mg / m2 puis 200 mg / m2 en 12 h; jour 2, actinomycine D 0,5 mg, étoposide 100 mg / m2 et leucovorine 15 mg par trimestre (4 doses, 24 h après la première administration de méthotrexate); jour 8, vincristine 1 mg / m2 et cyclophosphamide 600 mg / m2, toutes les 2 semaines), la β-HCG sérique du patient avait diminué à 19 063 mUI / mL, mais une tomodensitométrie améliorée n’a montré aucun changement significatif dans les multiples ganglions lymphatiques élargis sur tout le corps et de multiples nodules dans les deux poumons. De plus, il souffrait toujours de douleurs abdominales. Le patient a ensuite reçu une TP de deuxième intention (jour 1, paclitaxel 175 mg / m2 et cisplatine 75 mg / m2, toutes les 3 semaines) pendant 3 cycles. La tomodensitométrie a révélé une maladie stable et sa β-HCG sérique avait augmenté à 20 102 mUI / mL. Ses douleurs abdominales ne s’étaient toujours pas améliorées. L’immunohistochimie a montré que le taux d’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales était de 40%. Par conséquent, une chimiothérapie de troisième intention (jour 1, gemcitabine 2 000 mg, fluorouracile 600 mg et leucovorine 600 mg, fluorouracile 3 500 mg en perfusion intraveineuse continue pendant 46 h; jour 8, gemcitabine 2 000 mg, toutes les 3 semaines) associé au pembrolizumab (jour 9, 200 mg, toutes les 3 semaines) a été administré pendant 3 cycles. Après ce traitement, la β-HCG sérique du patient a diminué à l’intérieur de la plage normale et ses douleurs abdominales se sont considérablement améliorées. Il a ensuite reçu 3 autres cycles, et la TEP-CT a montré que les multiples ganglions lymphatiques élargis sur tout le corps disparaissaient et que les multiples nodules pulmonaires étaient considérablement réduits sans absorption de FDG (Figure 3E, F, G, H). La thérapie combinée a été bien tolérée, le patient a développé une myélosuppression de grade 2 et des nausées légères, et il n’y a eu aucun signe d’événements indésirables liés au pembrolizumab tels qu’un dysfonctionnement thyroïdien, une myosite et une pneumopathie. Le patient a ensuite reçu du pembrolizumab d’entretien en monothérapie (200 mg, toutes les 3 semaines). La β-HCG sérique a été surveillée et une tomodensitométrie améliorée a été réalisée périodiquement pendant le suivi, et aucune récidive n’a été observée depuis 36 mois (figure 4). La chronologie claire de deux patients, y compris le processus de traitement et les résultats, a été illustrée à la figure 5.

Figure 2 Images pathologiques et immunohistochimiques de la masse du cou gauche. Des cellules malignes sont observées dans le tissu lymphoïde, avec hémorragie, nécrose cellulaire et embolie cancéreuse vasculaire (A) (H & E, ×100); l’immunohistochimie a révélé une positivité (40%) pour les ligands de mort programmés 1 (B) (×100); et la gonadotrophine chorionique humaine (C) (×100).

La figure 3 TEP / TDM à l’admission a montré une hypertrophie des ganglions lymphatiques avec une absorption accrue de FDG (SUVmax = 20,6) sur tout le corps et de multiples nodules avec une absorption accrue de FDG (SUVmax = 15.5) dans les deux poumons (A, B, C, D). TEP / TDM après pembrolizumab associé à une chimiothérapie ont montré que les multiples ganglions lymphatiques élargis sur tout le corps ont disparu et que les multiples nodules pulmonaires sont significativement réduits sans absorption de FDG (E, F, G, H).

Figure 4 La tendance sérique à la β-HCG pendant le traitement. La flèche indique le début du pembrolizumab. HCG, gonadotrophine chorionique humaine.

Figure 5 La chronologie de deux patients. HCG, gonadotrophine chorionique humaine; TDM, tomodensitométrie; EMA / CO, étoposide; méthotrexate; actinomycine D; cyclophosphamide et vincristine; TP, paclitaxel et cisplatine; G + F, gemcitabine; fluorouracile et leucovorine; PD-L1, ligand de mort programmé 1; TEP-CT, tomographie par émission de positons – CT.

Discussion

Le choriocarcinome primaire est une tumeur maligne rare et agressive de mauvais pronostic. Il se produit généralement dans la ligne médiane du corps, y compris le rétropéritoine, le médiastin et la région pinéale, et coexiste souvent avec d’autres composants tumoraux malins, tels que le tératome, le dysgerminome ou le spermatocytome (6,7). Les patients présentent souvent une augmentation significative du taux sérique de β-HCG et les patients de sexe masculin présentent souvent d’autres signes spécifiques, notamment une féminisation du sein, une atrophie testiculaire et une perte de libido (8). Les métastases hématogènes surviennent généralement tôt et le poumon est le site le plus fréquent de métastases (9). Le choriocarcinome primaire masculin progresse rapidement, avec une survie globale médiane de seulement 7,7 mois et un taux de mortalité sur 1 mois de 23,8% (10). Le taux sérique de β-HCG peut être utilisé comme un bon indicateur du diagnostic, du pronostic et de l’effet thérapeutique. Le choriocarcinome féminin est sensible à la chimiothérapie et le schéma EMA/CO est le premier choix (3). Le cisplatine, l’étoposide et la bléomycine peuvent être utilisés chez les patients présentant des composants tumoraux à cellules germinales (11). Le paclitaxel, l’isophosphamide, la phosphoadénamine, les agents de platine et l’épirubicine peuvent être sélectionnés pour un traitement de deuxième intention (12,13). Il n’existe actuellement aucun schéma chimiothérapeutique standard pour le choriocarcinome primaire masculin, et les schémas chimiothérapeutiques de haute intensité courants pour le choriocarcinome féminin sont généralement utilisés. Cependant, comme observé dans ces deux cas, le choriocarcinome primaire masculin est insensible à la chimiothérapie seule. Comme aucun gène pilote ciblable n’a encore été identifié dans le choriocarcinome primaire masculin, les cliniciens devraient explorer d’autres méthodes sur la base de la chimiothérapie traditionnelle pour améliorer l’efficacité et le pronostic, telles que la chimiothérapie associée au bevacizumab ou aux anticorps monoclonaux PD-1 / PD-L1.

Le Pembrolizumab est un puissant inhibiteur de point de contrôle immunitaire IgG4 anti-PD-1 entièrement humain, hautement sélectif, qui peut activer les cellules T pour tuer les cellules tumorales en bloquant la liaison du récepteur PD-1 avec PD-L1 / 2. Des études ont confirmé son efficacité dans plusieurs tumeurs malignes avancées et l’expression de PD-L1 est considérée comme un biomarqueur important pour prédire l’efficacité (14,15). Des études ont montré que l’expression de PD-L1 est significativement plus élevée dans le choriocarcinome que dans le carcinome embryonnaire, le spermatocytome et d’autres types de tumeurs des cellules germinales extragonadales, et son expression accrue est associée à un mauvais pronostic (16). Un rapport antérieur faisait état d’un choriocarcinome féminin traité par du pembrolizumab dans lequel la patiente avait obtenu une réponse biochimique complète (17). De plus, des études précliniques ont démontré que la chimiothérapie améliore la réponse immunitaire antitumorale en régulant à la hausse les antigènes tumoraux, en induisant la maturation des cellules dendritiques et en inhibant les lymphocytes T régulateurs (18), suggérant que le pembrolizumab associé à la chimiothérapie peut être une option prometteuse. Cependant, la morbidité du choriocarcinome primaire masculin est extrêmement faible, ce qui rend difficile la réalisation d’essais cliniques à grande échelle pour sélectionner la population optimale pour le traitement par le pembrolizumab. Dans d’autres tumeurs malignes, il a été démontré que l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales, la charge de mutation tumorale (TMB) et une instabilité élevée des microsatellites (MSI-H) sont des biomarqueurs permettant de prédire l’efficacité du pembrolizumab (19). Il était regrettable que nous n’ayons pas détecté le statut TMB et MSI chez notre deuxième patient, il était donc impossible de savoir si ces deux indicateurs avaient une efficacité prédictive dans le choriocarcinome primaire masculin. Pour cette maladie rare, nous ne pouvons nous référer qu’à d’autres tumeurs malignes lors de la sélection de la population optimale, et les cliniciens peuvent essayer de détecter le statut TMB ou MSI lorsque le patient avait une expression négative de PD-L1 sur les cellules tumorales. Il est également important de noter que l’efficacité spectaculaire du pembrolizumab s’accompagne généralement d’effets secondaires. Même si la tolérance et la sécurité de notre deuxième patient étaient généralement bonnes, il a été largement rapporté que le pembrolizumab peut provoquer des événements indésirables immunitaires graves ou mortels tels que la cardiotoxicité, la pneumonite et les toxicités neurologiques (20), et une reconnaissance et une prise en charge précoces sont cruciales pour améliorer les résultats des patients. L’expression de PD-L1 chez notre deuxième patient était de 40%, ce qui a incité l’administration de pembrolizumab. Après 6 cycles de chimiothérapie associés au pembrolizumab, le patient a obtenu une réponse complète d’imagerie et biochimique. Le pembrolizumab a ensuite été utilisé pour un traitement d’entretien et aucune récidive n’a été constatée. Par conséquent, le pembrolizumab a encore démontré son potentiel en tant que nouvelle option de traitement du choriocarcinome primaire mâle réfractaire.

Conclusions

Il n’existe actuellement aucun traitement standard pour le choriocarcinome primaire masculin. Nous avons traité avec succès le choriocarcinome primaire mâle réfractaire avec du pembrolizumab associé à une chimiothérapie. Cela peut être une nouvelle option de traitement pour cette maladie et suggère que l’expression de la PD-L1 est importante. Cependant, d’autres recherches sont justifiées pour fournir des preuves de la présence de pembrolizumab dans le traitement de cette maladie rare.

Remerciements

Financement : Aucun.

Note de bas de page

Conflits d’intérêts : Tous les auteurs ont rempli le formulaire de divulgation uniforme de l’ICMJE (disponible à http://dx.doi.org/10.21037/tcr.2020.02.05). Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.

Déclaration d’éthique: Les auteurs sont responsables de tous les aspects du travail en veillant à ce que les questions liées à l’exactitude ou à l’intégrité de toute partie du travail soient examinées et résolues de manière appropriée. Le patient a obtenu un consentement éclairé écrit pour la publication de ce manuscrit et des images qui l’accompagnent.

Déclaration de Libre accès: Il s’agit d’un article en Libre accès distribué conformément à la Licence internationale Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), qui permet la réplication et la distribution non commerciales de l’article à la stricte condition qu’aucune modification ou modification ne soit apportée et que l’œuvre originale soit correctement citée (y compris les liens vers la publication officielle via le DOI concerné et la licence). Voir : https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.

1. Seckl MJ, Fisher RA, Salerno G, et al. Choriocarcinome et taupes hydatidiformes partielles. Lancette 2000; 356:36-9.
2. Jiang F, Xiang Y, Feng FZ, et al. Analyse clinique de 13 hommes atteints de choriocarcinome primaire et revue de la littérature. Onco vise le 2014; 7:1135-41.
3. Lu GT, Ye F, Shen YM, et al. Chimiothérapie EMA-CO pour la néoplasie trophoblastique gestationnelle à haut risque: une analyse clinique de 54 patients. Int J Gynecol Cancer 2008; 18:357-62.
4. Amikura T, Aoki Y, Banzai C, et al. Le choriocarcinome métastatique traité avec succès par le paclitaxel et le carboplatine après une maladie pulmonaire interstitielle induite par l’EMA-CO. Gynécol Oncol 2006; 102:573-5.
5. Riley DS, Barber MS, Kienle GS, et al. Explications et élaborations de CARE 2013: Lignes directrices pour les rapports de cas. J Clin Epidemiol 2017; 89:218-35.
6. Jiang F, Yang X, Feng FZ, et al. Analyse clinique de 13 hommes atteints de choriocarcinome primaire et revue de la littérature. Onco vise le 2014; 7:1135-41.
7. Gaude GS, Patil P, Malur PR, et al. choriocarcinome médiastinal primaire. Cancer de l’Asie du Sud J 2013; 2: 79.
8. Vegh GL, Szigetvari I, Soltesz I, et al. choriocarcinome pulmonaire primaire: rapport de cas. J Reprod Med 2008; 53:369-72.
9. Snoj Z. Kocijiancic, Skof E. choriocarcinome pulmonaire primaire. Radiol Oncol 2016; 51:1-7.
10. Yokoi K, Tanaka N, Furukawa K, et al. choriocarcinome masculin avec métastase au jéjunum: rapport de cas et revue de la littérature. J Nippon Med Sch 2008; 75:116-21.
11. Bokemeyer C, Kollmannsberger C, Meisner C, et al. Chimiothérapie de première intention à forte dose comparée à la chimiothérapie PEB / VIP à dose standard chez les patients atteints de tumeurs à cellules germinales avancées: Une analyse multivariée et de paires appariées. J Clin Oncol 1999; 17:3450-6.
12. Kondagunta GV, Bacik J, Donadio A, et al. La combinaison de paclitaxel, d’ifosfamide et de cisplatine est un traitement de deuxième intention efficace pour les patients atteints de tumeurs à cellules germinales testiculaires en rechute. J Clin Oncol 2005; 23:6549-55.
13. Bedano PM, Brames MJ, Williams SD, et al. Étude de phase II de la chimiothérapie de récupération du cisplatine et de l’épirubicine dans les tumeurs réfractaires des cellules germinales. J Clin Oncol 2006; 24:5403-7.
14. Robert C, Schachter J, Long GV, et al. Pembrolizumab contre Ipilimumab dans le mélanome avancé. En anglais J Med 2015; 372:2521-32.
15. Herbst RS, Baas P, Kim DW, et al. Pembrolizumab versus docétaxel pour le cancer du poumon avancé non à petites cellules, PD-L1-positif précédemment traité (KEYNOTE-010): un essai contrôlé randomisé. Lancette 2016; 387: 1540-50.
16. Cierna Z, Mego M, Miskovska V, et al. Valeur pronostique du récepteur à mort programmée 1 (PD-1) et de son ligand 1 (PD-L1) dans les tumeurs des cellules germinales testiculaires. Anne Oncol 2016; 27:300-5.
17. Huang M, Pinto A, Castillo RP, et al. Réponse Sérologique complète au Pembrolizumab chez une Femme Atteinte d’Un Choriocarcinome Métastatique Chimiorésistant. J Clin Oncol 2017; 35:3172-4.
18. Santabarbara G, Maione P, Rossi A, et al. Immunothérapie novatrice dans le traitement du cancer du poumon avancé non à petites cellules. Expert Rev Clin Pharmacol 2016; 9: 1571-81.
19. Gelsomino F, Lamberti G, Parisi C, et al. The evolving landscape of immunotherapy in small-cell lung cancer: A focus on predictive biomarkers. Traitement du cancer Rev 2019; 79: 101887.
20. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol 2018; 4:1721-8.