Utilité des taux de cholestanol dans le diagnostic et le suivi des patients atteints de xanthomatose cérébrotendineuse | Neurología (Édition anglaise)

Introduction

La xanthomatose cérébro-tendineuse (CTX, OMIM #213700) est une maladie autosomique récessive produite par un déficit de l’enzyme mitochondriale stérol 27-hydroxylase (CYP27A1)1 décrite par van Bogaert et al.2 en 1937.

D’un point de vue clinique, les patients atteints de CTX présentent généralement des antécédents de diarrhée chronique depuis l’enfance.3 Dans la troisième décennie de la vie, ils ont des cataractes bilatérales et des xanthomes tendineux. Par la suite, des symptômes neurologiques apparaissent et ceux-ci peuvent être extrêmement variés: ataxie, paraparésie, troubles cognitifs, troubles psychiatriques, maladie de Parkinson, 4 polyneuropathie, 5, 6 épilepsie et autres.1,3-5 Bien que les xanthomes tendineux apparaissent au nom de cette maladie, ils sont fréquemment absents, ce qui n’exclut en aucun cas le diagnostic.7

Le principal défaut métabolique de CTX consiste en une altération de la synthèse des acides biliaires à partir du cholestérol, due à des mutations du gène CY27A1, qui code pour l’enzyme mitochondriale stérol 27-hydroxylase.1,8,9 Une carence en CYP27A1 entraîne notamment une réduction de la synthèse de l’acide chénodésoxycholique (CDCA) et une augmentation des produits intermédiaires, tels que le 7α-hydroxy-4-cholestén-3-one et son produit d’oxydation, le cholestanol. Le cholestanol est également produit directement à partir de l’oxydation du cholestérol et s’accumule dans tous les tissus, en particulier dans le cerveau, les poumons, le cristallin et les tendons des patients atteints de CTX, il est donc utilisé comme marqueur biochimique pour cette entité.3 De faibles niveaux de cholestanol sont présents dans la plupart des tissus des mammifères et son absorption, avec celle des phytostérols, est extrêmement faible chez l’homme.

Cependant, un taux élevé de cholestanol dans le plasma peut être constaté dans la cirrhose biliaire primitive et dans les cas de cholestase10,11 en raison de l’altération de l’homéostasie du cholestérol. D’autre part, les taux de cholestérol plasmatique et le profil lipoprotéique chez les patients CTX sont généralement normaux ou inférieurs à la fourchette (le profil lipoprotéique est généralement “anti-atérogène”).3

L’imagerie par résonance magnétique crânienne (IRM) montre généralement une hyperintensité au niveau des noyaux dentés et des voies pyramidales.12 Certains auteurs ont décrit l’utilité potentielle de tests fonctionnels, tels que DATSCAN, pour évaluer l’impact de cette maladie sur le système nerveux central.13

Le traitement par CDCA, qui inhibe la synthèse anormale des acides biliaires, est efficace pour corriger les altérations biochimiques14 et, selon certains auteurs, il ralentit la progression de la maladie.3 Ce traitement est généralement associé à des inhibiteurs de l’hydroxyméthylglutaryl-co-enzyme A (HMG-CoA) réductase.3

Bien que les taux de cholestanol soient utilisés dans le diagnostic de cette maladie depuis de nombreuses années, leur valeur pronostique et leur utilité possibles pour surveiller l’évolution de la maladie n’ont pas été très étudiées. Nous présentons ici une analyse rétrospective des patients espagnols atteints de CTX pour évaluer l’utilité des taux de cholestanol dans cette maladie.

Patients et méthodes

Un total de 26 patients atteints de CTX (provenant de 19 familles) ont été examinés; ils ont tous eu un diagnostic moléculaire confirmé à la Fondation Publique Galicienne de Médecine Génomique de Saint-Jacques-de-Compostelle et à l’Hôpital Ramón et Cajal de Madrid entre 1995 et 2008.

Leurs principaux détails démographiques (sexe, origine familiale, date de naissance, âge au début des symptômes, âge au diagnostic, âge au décès) ont tous été enregistrés, ainsi que des informations cliniques (cataractes, xanthomes, diarrhée, pyramidalisme, ataxie, maladie de Parkinson, retard psychomoteur, déficience cognitive, altérations psychiatriques, polyneuropathie, épilepsie), des tests complémentaires (scanner crânien, IRM crânienne, IRM rachidienne, étude génétique, étude neurophysiologique), ainsi que le traitement reçu et leur évolution . Grâce à l’Échelle élargie de statut d’invalidité (EDSS) de Kurtzke15 estimée au diagnostic, il a été possible d’évaluer le degré d’invalidité chez ces patients. Comme cette étude a été menée par des neurologues et que les symptômes systémiques tels que la diarrhée sont affectés par un biais de mémoire, l’âge d’apparition a été établi à la date à laquelle les premiers symptômes neurologiques ont été rapportés. Chez les patients qui ont commencé avec des symptômes en bas âge (par exemple avec un retard à l’école) et qui ne pouvaient pas se souvenir d’un âge exact, on leur a attribué 12 ans comme âge d’apparition.

Sur les 26 patients diagnostiqués, seuls 14 cas (5 hommes et 9 femmes) ont été sélectionnés pour la présente étude; il s’agissait de ceux des 12 familles dans lesquelles une détermination des taux de cholestanol avait été effectuée au moment du diagnostic. Parmi ces 12 familles, quatre venaient de la région galicienne, quatre de Castille-et-León, deux d’Andalousie, une d’Estrémadure et une de Castille-La Manche. Dans seulement 5 cas (36%), l’existence d’une consanguinité a été identifiée.

Les déterminations de cholestanol ont été effectuées principalement à l’Institut de Biochimie clinique de l'”Hôpital Clínico” de Barcelone. Le cholestanol, avec les autres stérols plasmatiques, a été isolé après hydrolyse alcaline et extraction au solvant organique, puis analysé par chromatographie en phase gazeuse capillaire dans un chromatographe Agilent 7890 équipé d’un détecteur de flamme, tel que le dérivé triméthylsilyle (BSTFA 1%/TMCS dans la pyridine Sigma). La colonne utilisée était un DB1701 (S & W). L’épi-coprostanol (Sigma) a été utilisé comme étalon interne. Les valeurs de référence pour le cholestanol (de 2 à 12,6 µmol/L) correspondent à des individus âgés de 1 à 60 ans non affectés par une altération du métabolisme du cholestérol, des taux compris entre 36 et 102µmol/L étant diagnostiques pour CTX. De plus, la plupart des patients avaient subi des analyses pour le cholestérol total, les fractions de cholestérol et les triglycérides.

En raison de la petite taille de l’échantillon, le test de Mann–Whitney U a été utilisé pour comparer les niveaux de cholestanol entre les différents groupes cliniques. En utilisant la corrélation de Spearman, les niveaux de cholestanol ont été comparés sur la base des différentes variables quantitatives. La signification statistique a été prise en compte pour p

0,05, toujours en utilisant la signification bilatérale. Le programme SPSS (version 15.0 pour Windows) (SPSS Inc) a été utilisé pour l’analyse statistiquerésultats

Le tableau 1 présente en détail les principales données démographiques, cliniques, génétiques et biochimiques sur les patients inclus dans cette série, ainsi que leur traitement et leur progression.

Chez les 14 patients atteints de CTX, l’âge moyen d’apparition de leurs symptômes neurologiques était de 20 ans (allant de 7 à 50 ans). L’âge moyen au moment du diagnostic était de 39 ans (fourchette: 14-54 ans), de sorte que le délai moyen entre l’apparition des symptômes et leur diagnostic était de 19 ans. Quatre patients étaient décédés entre leur diagnostic et la réalisation de cette étude.

Les symptômes d’index les plus fréquemment rencontrés étaient le retard scolaire (43%), les altérations de la démarche (29%) et les crises d’épilepsie (21 %). L’ataxie (100 %), le pyramidalisme (93 %) et la cataracte (93 %) étaient les symptômes les plus fréquents (tableau 2). Seulement 50% des patients présentaient des xanthomes. L’EDSS moyen calculé au moment du diagnostic était de 5,1 (intervalle : 3,5–9), ce qui représente une invalidité grave.

Les deux variants de séquençage considérés comme les mutations pathogènes dans chaque cas ont été identifiés dans les 12 familles. La mutation la plus fréquente était p. R395C, qui a été trouvée dans jusqu’à 25% des allèles (5 familles).

Les niveaux moyens de cholestanol trouvés étaient de 106µmol/L (plage: 56-238) (Fig. 1). Une relation négative significative (r = -0,64; p≤0.013) a été constaté entre le moment où les personnes avaient souffert de la maladie et leur taux de cholestanol, c’est-à-dire que les taux de cholestanol étaient plus faibles plus la maladie était présente (fig. 2). En revanche, aucune relation significative n’a été trouvée entre le cholestanol plasmatique et l’âge au début, au diagnostic ou au décès. Des niveaux plus élevés de cholestanol (116µmol / L, SD 65) ont été trouvés chez les femmes que chez les hommes (87µmol / L, SD 28), bien que la petite taille de l’échantillon signifie que cette différence n’a pas atteint une signification statistique. D’autre part, il est à noter que les taux de cholestanol trouvés dans le groupe de patients décédés au moment de l’étude (63µmol / L; plage: 56-82) étaient significativement inférieurs à ceux obtenus parmi ceux encore vivants au même moment (123µmol / L; plage: 63-238) (p≤0,01) (Fig. 3 BIS).

Figure 1.

Taux de cholestanol au diagnostic.

(0.08 MB).

Figure 2.

Relation entre la durée de la maladie et les niveaux de cholestanol.

(0.09 MB).

Figure 3.

A: Taux de cholestanol au diagnostic chez le groupe de patients décédés et chez les patients vivants. B: Taux de cholestanol au diagnostic dans les groupes de patients avec et sans xanthomes.

(0.1 MB).

Des taux plus élevés de cholestanol (147µmol /L; SD 60) ont été trouvés chez les 6 patients qui avaient des xanthomes tendineux, contre 74µmol /L (SD 23) que chez les 8 qui n’en avaient pas (Fig. 3B) (p = 0,01). Un seul patient sur les 14 n’avait pas de cataracte et son taux de cholestanol était de 57µmol / L, alors que la moyenne chez les 11 autres qui avaient des cataractes était de 109µmol / L (SE 56), bien qu’elle n’ait pas atteint de signification statistique.

En ce qui concerne les symptômes neurologiques, il n’a été possible de relier les taux de cholestanol qu’à la présence de polyneuropathie. Parmi les 3 patients sans neuropathie, les taux trouvés étaient de 66µmol / L (SD 16), tandis que les 9 patients avec neuropathie avaient des taux de 118µmol / L (SD 58) (p = 0,052). Dans deux cas, l’examen de l’historique de cas n’a pas été suffisant pour confirmer ou exclure la présence d’une polyneuropathie. Bien que cette différence n’ait pas atteint de signification statistique, la présence de polyneuropathie peut être considérée comme une tendance dans les cas où les taux sériques de cholestanol sont plus élevés. Aucune différence n’a été trouvée dans les niveaux sur la base des types de neuropathie trouvés dans l’électroneurogramme. Aucune relation statistiquement significative n’a été trouvée entre les taux de cholestanol et le degré d’invalidité mesuré par l’EDSS au moment du diagnostic (p = 0,3).

Aucune relation statistiquement significative n’a non plus été trouvée entre les niveaux de cholestanol et les résultats radiologiques (à la fois dans la tomodensitométrie crânienne et dans l’IRM crânienne, ainsi que dans l’IRM spinale), en utilisant les potentiels évoqués et l’électroencéphalogramme.

En ce qui concerne le profil lipidique, c’était normal dans la plupart des cas. Chez un seul patient, les taux de triglycérides étaient un peu élevés (175 mg /dL; Non.: 40-160mg/dL), les taux moyens de triglycérides étant de 92mg/dL. Le cholestérol total et le cholestérol LDL se sont révélés normaux dans tous les cas, avec une moyenne de 174 mg / dL (No.: 120-220mg/dL) et 92,6mg/dL (No.: 60-190mg/dL), respectivement. Un patient présentait de faibles taux de cholestérol HDL (24 mg/dL; Non.: 30–100mg / dL), avec des taux moyens de cholestérol HDL de 59mg / dL. Aucune corrélation n’a été trouvée entre les taux de cholestanol et les taux de cholestérol, ses fractions et ses triglycérides.

De ces 14 patients, un (7,1%) n’a reçu que de la vitamine E (diagnostic très tardif; il est décédé peu de temps après le diagnostic), deux (14,3%) n’ont reçu que du CDCA, 8 (57,17%) l’association du CDCA et d’une statine, tandis que trois (21.4%) ont reçu l’association de CDCA, une statine et de la vitamine E. Tous les patients sous traitement par CDCA ont reçu la dose standard (750 mg), à l’exception d’un patient qui a reçu 500 mg (patient 11-1) et un autre qui a reçu 1000 mg (patient 9-1).

Chez 8 des patients (57%), au moins une nouvelle détermination des taux de cholestanol a été effectuée après le début du traitement afin de suivre leur progression, une réduction significative étant observée dans tous les cas et même un retour à des taux normaux chez trois d’entre eux (37,5%). La réduction moyenne observée était de 91µmol/L (plage: 29-193) sur une durée moyenne de 34 mois (intervalle : 7-94) (Fig. 4). Malgré la réduction significative des taux de cholestanol chez les 8 patients suivis, un seul d’entre eux (12,5%) s’est stabilisé d’un point de vue clinique.

Figure 4.

Variations des taux de cholestanol après l’introduction du traitement par CDCA.

(0.11 MB).

Au niveau mondial, malgré le traitement, seuls 4 des 14 patients de la série (28,6%) se sont stabilisés. En outre, 4 patients (28,6%) étaient décédés entre le diagnostic et le début de la présente étude rétrospective, avec un âge moyen au décès de 51 ans (intervalle: 47-56).

Discussion

Le but de la présente étude était d’analyser la relation possible entre les taux plasmatiques de cholestanol et une gamme de paramètres cliniques et de pronostics dans la CTX. À cette fin, nous avons effectué une enquête rétrospective à travers l’examen des histoires de cas de 14 patients espagnols avec un diagnostic génétique et biochimique de la maladie.

Les profils lipidiques étaient normaux chez la plupart des patients. Cela coïncide avec ce qui a été publié précédemment dans la littérature médicale, suggérant que les taux de cholestérol et ses fractions sont généralement normaux ou un peu bas chez les patients atteints de CTX.3,16

Le taux moyen de cholestanol constaté était de 106µmol / L, de sorte que les taux chez tous les patients atteints de CTX étudiés étaient élevés (entre 5 et 20 fois la valeur supérieure de la normalité). Des taux élevés de cholestanol ne sont pas exclusifs à CTX et peuvent être observés, par exemple, dans les maladies hépatiques, la phytostérolémie, l’hypothyroïdie et l’hyperlipoprotéinémie familiale de type II.11,17 Des élévations modérées ont également été observées chez les porteurs hétérozygotes asymptomatiques, bien que jamais aussi faibles que les niveaux minimaux détectés chez les patients atteints de CTX.18,19

Des taux plus élevés de cholestanol ont été trouvés chez les patients atteints de xanthomes, de cataractes et de polyneuropathie. Ces résultats suggèrent une accumulation de cholestanol au niveau des tendons, des lentilles cristallines et du système nerveux périphérique liée à des taux plus élevés de cholestanol dans la circulation; c’est-à-dire que l’accumulation de cholestanol dans les tissus serait favorisée chez les patients présentant des taux très élevés.

Il est frappant de constater qu’aucune relation significative n’a été observée entre les taux de cholestanol et le degré d’invalidité mesuré sur l’échelle EDSS au moment du diagnostic. Bien qu’il soit souvent tenu pour acquis que des niveaux plus élevés de cholestanol sont liés à un pronostic fonctionnel plus mauvais, les résultats de notre série ne soutiennent pas cette interprétation. Néanmoins, l’échelle utilisée présente des limites majeures car elle met trop l’accent sur les symptômes moteurs par rapport au reste des symptômes non moteurs et, par conséquent, sous-estime la complexité de la maladie.

Certains auteurs ont utilisé la surveillance des taux de cholestanol pour le suivi thérapeutique des patients.20 Chez les 8 patients de notre série chez lesquels au moins une détermination supplémentaire a été effectuée après le début du traitement, la réduction a été significative, les taux revenant même à la normale chez trois d’entre eux. Il est donc frappant de constater que, malgré des taux très élevés, il est possible d’obtenir une réduction significative avec la même dose de CDCA (la dose standard était de 750 mg). L’augmentation des doses de CDCA dans les cas où les niveaux ne reviennent pas à la normale est un point discutable: l’amélioration biochimique n’était pas corrélée à une amélioration symptomatique, car un seul patient a réussi à se stabiliser d’un point de vue clinique. Ce patient avait été diagnostiqué à l’âge de 14 ans et a actuellement 22 ans, de sorte que le principal facteur déterminant la stabilisation aurait pu être l’institution précoce du traitement.

Des niveaux significativement plus bas de cholestanol ont été trouvés dans le groupe de patients décédés par rapport à ceux encore en vie. En gardant à l’esprit que les patients décédés sont ceux qui ont été diagnostiqués avec le plus de retard; cela pourrait indiquer que, dans les stades avancés de la maladie, il y a peut-être une baisse des niveaux de cholestanol. Ceci est en accord avec la corrélation négative constatée entre le temps écoulé depuis le début de la maladie et les taux plasmatiques: les patients ayant des antécédents de maladie plus longs présentaient des taux de cholestanol plus faibles.

Une autre explication possible pourrait être que les patients les plus gravement atteints sont ceux avec de plus grandes quantités de cholestanol déposées dans les différents tissus (cristallin, tendons, cerveau) et c’est pourquoi ils ont des niveaux plus faibles de cholestanol circulant dans leur sang. Nos données montrent également une faible corrélation entre les taux plasmatiques de cholestanol et le pronostic fonctionnel. La raison pour laquelle le cholestanol se dépose sélectivement dans certains tissus (dans le tissu nerveux par example, et plus précisément dans les noyaux dentés) et pourquoi certains patients sont plus sensibles à cette accumulation tissulaire, la cause des lésions cérébrales irréversibles (perte neuronale, accumulation de cristaux lipidiques) décrites dans plusieurs études basées sur l’autopsie12,21,22 est encore inconnue.

En conséquence, il est nécessaire de faire preuve de prudence lors de l’interprétation de la signification des taux plasmatiques de cholestanol chez les patients atteints de CTX. Des niveaux élevés sont très utiles pour établir le diagnostic, mais ils n’ont aucune valeur pronostique (c’est-à-dire que des niveaux plus élevés ne sont pas nécessairement liés à une situation fonctionnelle pire) et ne permettent pas de surveiller l’efficacité clinique du traitement (la normalisation des niveaux ne s’accompagne pas toujours d’une stabilisation clinique). D’autre part, ils peuvent être utiles pour ajuster la posologie du CDCA, ainsi que pour vérifier la conformité thérapeutique.

L’évaluation de nos résultats présente plusieurs limites. Premièrement, il y a une dispersion considérable des données car les niveaux de cholestanol de chaque patient ont été déterminés au moment du diagnostic, correspondant dans chaque cas à un moment différent de l’évolution naturelle de la maladie et à des âges différents. Deuxièmement, nous ne connaissons pas la courbe de l’évolution naturelle de ces niveaux tout au long de la maladie. Bien que nos résultats suggèrent une augmentation initiale du début des symptômes, puis un déclin progressif au fur et à mesure de l’évolution de la maladie, le plan transversal de l’étude ne permet pas de confirmer cette hypothèse. Enfin, la petite taille de l’échantillon (en raison de la faible prévalence de la maladie) contraint l’analyse statistique des données. Ainsi, des études prospectives supplémentaires, avec des séries plus étendues et un suivi détaillé, sont nécessaires pour documenter plus précisément la valeur clinique des taux de cholestanol pour le pronostic et le suivi des patients atteints de CTX.

Conflit d’intérêts

Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à déclarer.