diagnosztikai és kezelési kihívások veleszületett nephrosis szindróma

Bevezetés

először Gautier és Miville írta le 1942-ben, veleszületett nephrosis szindróma (CNS) meghatározása szerint a triád nephrosis tartomány proteinuria (>200 mg/mmol kreatinin), hypoalbuminaemia és klinikailag kimutatható ödéma, amely az első három az élet hónapjai.1 Ez egy külön entitás az idiopátiás gyermekkori nefrotikus szindrómától. A veleszületett nefrotikus szindróma az etiológiában leggyakrabban genetikai, kisebbség másodlagos a veleszületett fertőzések, például a szifilisz vagy a toxoplazmózis miatt. Az öröklés autoszomális recesszív, előfordulási gyakorisága 1-3 / 100 000 élveszületés. Az NPHS1 mutációi a leggyakoribb okok, és különösen elterjedtek Finnországban (“Finn típusú” központi idegrendszer), ahol a központi idegrendszer előfordulása 1-re emelkedik 10 000-ből.

a központi idegrendszert történelmileg a hisztopatológiai megjelenés határozta meg, öt diszkrét mintát írtak le; Finn típus, diffúz mesangialis sclerosis (DMS), fokális szegmentális Glomerulosclerosis (FSGS), membrán glomerulopathia és minimális változás betegség.2-7 az újonnan megjelenő diagnosztikai és mechanisztikus eszközök megkérdőjelezik ezeket a különbségeket.8 a genetikai elemzések növekvő terjedelme és hozzáférhetősége azt mutatta, hogy a genotípus-fenotípus összefüggés nem olyan szigorú, mint azt korábban hitték.

ez az áttekintés megvitatja, hogyan változott a központi idegrendszeri gyermekek diagnosztikai útja, és összefoglalja azokat a gyakrabban elismert géneket, amelyekben a mutációk központi idegrendszeri fenotípust okozhatnak. A menedzsmentben továbbra is dichotómia van a kétoldalú versus egyoldalú nephrectomia között; mindkettő érveit összehasonlítjuk, figyelembe véve más irányítási megközelítéseket. Ezen gyermekek kezelésének közös kihívásait is röviden összefoglaljuk, befejezve a preklinikai környezetben jelenleg vizsgált új megközelítésekkel.

alapvető patofiziológia

a glomerulus szűrését egy szerkezeti egység, a glomeruláris filtrációs egység (GFU) végzi, amely a kapilláris endothelium, a glomeruláris alapmembrán (GBM) és a podocita építészeti elrendezését alkotja. A podociták nagyon differenciált sejtek, amelyek egy sejttestet, fő folyamatokat és lábfolyamatokat tartalmaznak. Ezek a lábfolyamatok létfontosságúak a hasított membrán (SD) integritása szempontjából, amely a podociták közötti rendkívül specializált intercelluláris csomópont. Ezeknek a résmembránoknak a megzavarása nagymértékben összefügg a proteinuriával és a glomeruláris betegséggel. Szinte kizárólag a veleszületett nephrosis szindróma monogén okai kapcsolódnak a gfu podocita és szerkezeti integritása szempontjából releváns gének mutációihoz.

bár a lábfolyamat kiürülése jellemzően jelentős proteinuriával jár, vannak olyan klinikai helyzetek, amikor ez az összefüggés nem igaz. A kiürülést a lamellipodia kialakulásának tulajdonították, vastag kiemelkedések a láb folyamat komponenséből podocita.9,10 Suvanto és munkatársai kimutatták, hogy a központi idegrendszeri vesékben a résmembrán fehérjék expressziója csökkent a kontrollokhoz képest, bár a citoszolos fehérjék expressziója megmaradt.11

klinikai megjelenés

a központi idegrendszer diagnózisa antenatálisan gyanítható, a placentomegalia gyakran jelentett jellemző.12-14 a bemutatás azonban tipikusabb az újszülött vagy a csecsemő időszakában. A csecsemők klinikailag nyilvánvaló ödémával vagy finomabb tulajdonságokkal rendelkezhetnek, mint például a rossz táplálkozás és a letargia. Lehetnek kapcsolódó diszmorf jellemzők vagy társbetegségek, például szem rendellenességek, amelyek a diagnózisra utalhatnak. A központi idegrendszerrel összefüggő gyakori fizikai rendellenességeket az 1. táblázat foglalja össze.

1. táblázat központi idegrendszeri genotípusok és kapcsolódó Jellemzőik17–21,23–26

a kezdeti vizsgálatok célja a valószínű diagnózis megállapítása, a fontos másodlagos ok kizárása, valamint az esetleges szövődmények azonosítása, amelyek azonnali kezelést igényelhetnek (2.táblázat).

2. táblázat előzetes vizsgálatok, ahol a központi idegrendszer gyanúja merül fel

a központi idegrendszer diagnózisát erősen javasolja a masszív nephrotikus tartomány proteinuria kimutatása. Bár klasszikusan a nefrotikus tartományt >200 mg/mmol-nak tekintik, a központi idegrendszeri csecsemőknek gyakran tíz-százszor nagyobb a proteinuria. Így a vizeletfehérje: kreatinin arány mérése egyetlen vizeletmintán jelezheti a diagnózist.

hagyományosan a diagnózis klinikai volt. Perzisztáló nephrosis tartományú proteinuria, amely kevesebb, mint 3 hónapos, nyilvánvaló másodlagos ok (azaz veleszületett fertőzés) hiányában a diagnózisra utal. Szövettani megerősítés akár perkután vesebiopsziával, akár a nephrectomia anyagának vizsgálatával megerősített diagnózist adna.

szövettanilag a finn típusú NS összefügg a mesangialis mátrix kiterjedésével és a hipercellularitással, ami progresszív glomerulosclerosishoz vezet. A proximális tubulusok mikrocisztás dilatációja klasszikus jellemző. Az immunfluoreszcencián nincs immunkomplex lerakódás.27

ezzel szemben a diffúz mesangialis szklerózis jellemzően kis kondenzált glomerulusokat mutat be kollagén lerakódás a mesangiumban, ez a jellemző hiányzik a finn típusban.28 az immunfluoreszcencia mesangialis IgM és C3 lerakódást mutathat.

membrán nephropathia esetén a lokalizált gyulladás a kapilláris membrán vastagságának növekedését okozza. Az immunkomplexek lerakódása a kapcsolódó gyulladással podocita kiürüléshez vezet.

az FSGS a glomeruláris csomó szegmenseinek szklerózisát mutatja. Ezeket az elváltozásokat legjobban PAS és ezüst-meténamin festéssel lehet kimutatni, kiemelve a megnövekedett kollagén lerakódást. Gyakran találkoznak a normál glomerulusokkal, kiemelve annak fokális jellegét.

a perkután vesebiopszia vállalása azonban nem kockázatmentes. Bár meg tudja erősíteni a szövettani jellemzők jelenlétét, amelyek összhangban állnak a központi idegrendszer diagnózisával, a mutációs elemzés és a szövettan közötti összefüggés kevésbé végleges, mint azt eredetileg hitték. Hacsak nincs jelentős diagnosztikai bizonytalanság, a genetikai elemzés várakozása gyakran körültekintőbb. Ezenkívül a nephrectomia gyakran a későbbi kezelés részét képezi, rengeteg szövettani szövetet biztosítva a későbbi diagnózis alátámasztására.

genetikai elemzések

a genetikai mutációs elemzés megjelenése a központi idegrendszer specifikusabb diagnózisához vezetett. Egyre inkább felismerik, hogy a szövettani megjelenés nem feltétlenül korrelál olyan könnyen a genetikai leletekkel.5,15,16,19

a központi idegrendszeri esetek többségét négy figyelemre méltó gén mutációja okozza; NPHS1, NPHS2, WT1 és LAMB2.2,29 mivel azonban a genetikai értékelés könnyebben hozzáférhetővé és kiterjedtebbé válik, egyre inkább felismerik más gének okozati mutációit, például a PMM2-t, a PODXL-t.23,24 például a szteroidrezisztens nephrosis Szindrómából álló nagy brit gyermekgyógyászati kohorszban, beleértve a központi idegrendszeri betegeket is, teljes eXom szekvenálást végeztek, 53 olyan génre összpontosítva, amelyekről felismerték, hogy társulnak az NS-hez. Számos új, valószínűleg patogén variánst azonosítottak az NPHS1 és az NPHS2. 17

NPHS1

nphs1 kódolja a nephrin termelését.A 16,30-32 Nephrin a résmembrán fő szerkezeti összetevője, amely kulcsfontosságú az integritásához.31,33 mutáció az NPHS-ben1 a nephrin expresszió elvesztéséhez vezet az SD – n belül. A nephrin intracelluláris komponensei és a podocin és más intrapodocyta folyamatok közötti kölcsönhatás elvesztése az aktin polimerizáció csökkenéséhez és ennek megfelelő változáshoz vezet a lábfej morfológiájában és a GBM funkcionalitásában.16,34 Fin-major (c.121delct; p.L41fs) és Fin-minor (c.3325c>T; p.R1109X) mutáció okozza a finn populációban észlelt NPHS1 mutációk 98% – át; más mutációk azonban gyakoribbak más populációkban, amelyekben a most azonosított nephrin gén több patogén mutációja van.30,35 hasonlóan más genetikai betegségekhez, amelyekben a mutáció befolyásolhatja a fehérje expresszióját, a központi idegrendszer súlyossága összefügghet a nephrin expresszióra gyakorolt hatással. A nephrin hiánya központi idegrendszerhez vezet, míg a megváltozott (de nem hiányzik) expresszió a csecsemőkoron túl jelentkező súlyos nephrosishoz kapcsolódik. A nephrin jelátviteli út megszakadása betegség vagy sérülés miatt az aktin citoszkeleton morfológiájának megváltozásához vezet az egészséges podociták migrációjával, hogy lefedjék azokat a területeket, ahol podocita veszteség történt.36 A nephrin és a neph1 hiánya más intra-podocyta faktorok (podocin, NCK1/2 & CD2AP) fokozott szabályozásához vezet. Bár ennek a szabályozásnak a mechanizmusa nem teljesen ismert, úgy érzik, hogy válaszul a meghibásodott SD-re és a podocita citoszkeleton ebből eredő károsodására.11

jellemzően az nphs1 mutációval rendelkező csecsemők késői koraszülöttségben (35-38 hetes terhesség) születnek.37 a szülés előtti lefolyásuk során az ultrahangvizsgálatok egy viszonylag nagy placentát mutathatnak ki, és arra utalhatnak, hogy zsúfoltság van, ami korlátozza a méhen belüli mozgást. Ez a könyök, a csípő és a térd hajlítási deformitásához vezethet, és hatással lehet a légzés fejlődésére is.13,14 csecsemők is jelen egy kis orr és alacsony beállított fülek, és bizonyíték van a késleltetett csontosodás tátongó elülső és hátsó kutacsok.

NPHS2

az NPHS2 a podocint kódolja, egy hártyás fehérjét, amely rögzítő hajtűszerkezetet képez a plazmamembrán és a podocita belső aktin citoszkeletonja között.38 A Podocin elősegíti a nephrin integrációját az SD lipid tutajaiba (24), ennek a jelzésnek a elvesztése és az integráció nefrotikus szindrómához vezet. A fenotípus általában kevésbé agresszív, mint az NPHS1 mutációkból eredő. Főleg ezek a gyermekek korai gyermekkorban vannak jelen, de a korai felnőttkorig elkerülhetik az észlelést.

WT1

a WT1 gént eredetileg a WAGR-szindrómával (Wilm-daganat, Aniridia, Genitourinary malformatio és mentális retardáció) összefüggésben azonosították.39,40 a 11p13 kromoszómán található WT1 egy tumorszuppresszor gén, amely nélkülözhetetlen a normális gonadális és vese fejlődéshez, és a későbbi életben elősegíti a podocyta stabilizálódását. A WT1 mutáció korai ns-vel jelentkezhet a Deny-Drash szindróma (DDS) összefüggésében (mögöttes diffúz mesangialis szklerózissal (DMS)) vagy később az életben, pl. Frasier-szindróma. A Wilm tumorral jelen lévő genotípusos hímekkel (46xy), pseudohermaphroditismussal (azaz fenotípusosan nőstény) és progresszív glomerulopathiával összefüggő DDS. Azok a női genotípusok (46xx), amelyek Wilm tumorral és glomerulopathiával rendelkeznek, pszeudohermafroditizmus nélkül. A feltételnek vannak más hiányos formái is, amelyek jelen vannak a DMS-sel. A Frasier-szindrómában a mögöttes kóros leletek inkább az FSGS-re jellemzőek. Bár kezdetben úgy vélték, hogy a központi idegrendszeri esetek csak 3% – ában járul hozzá világszerte, a genetikai diagnózis finomabb eszközei nagyobb hozzájárulást javasolnak. Egy nemrégiben készült brit nyilvántartási áttekintés a WT1-et a második leggyakoribb patogén genetikai variánsként azonosította 2 év alatti gyermekeknél.15 a WT1 mutációban szenvedő betegeknél az oedema és a hypoalbuminaemia tekintetében kisebb lehet a nephrosis tünetei, de nagyobb a valószínűsége a vesefunkció progresszív és gyors csökkenésének. A WT1 egy nagyon nagy gén, amely részben megmagyarázza a mutációval kapcsolatos klinikai eredmények nagyon széles körét.

LAMB2

a fent említett mutációktól eltérően, amelyek mindegyike közvetlenül befolyásolja a podocitát, a glomeruláris alapmembránt a LAMB2 mutációi befolyásolják. Ez a gén kódolja a laminin-62 fő szerkezeti fehérjét, amely a GBM-en belül rögzíti a podocitákat. Számos rendszerben kifejezve a LAMB2 mutációja Pierson-szindrómához vezet, amely magában foglalja a központi idegrendszert, a szemészeti megnyilvánulásokat és a gyermekek neurológiai rendellenességeit.20 ennek az állapotnak a vese fenotípusa az enyhe glomerulosclerosistól a diffúz mesangialis betegségig változó.41

másodlagos központi idegrendszer

a nephrotikus tartomány proteinuria csecsemőkorban ritka, a fejlett világban a legtöbb esetben a központi idegrendszerhez vezető genetikai mutáció eredménye. A korábbi fertőzéssel járó másodlagos NS-t azonban figyelembe kell venni, és ki kell zárni.7,18,42 a szifilisz globális újjáéledést mutatott43 és szerepet játszik a központi idegrendszer kialakulásában, a glomeruláris immun lerakódás szövettani bizonyítékaival, amelyek antigéndózis-hatást mutathatnak.44 a szifilisz megfelelő antibiotikum-kezelése a központi idegrendszer feloldódásához vezethet (35).

a veleszületett toxoplazmózis fertőzést a nefrotikus szindróma okaként azonosították.45 Hasonlóképpen, a megfelelő kezelésnek a nephrosis megszűnéséhez kell vezetnie.

újszülött citomegalovírus (CMV) fertőzés is szerepet játszott a nefrotikus szindrómában, bár hogy ez okozati-e, továbbra is ellentmondásos, mivel a CMV-fertőzés bizonyítéka viszonylag gyakori, a központi idegrendszer pedig nagyon ritka.18,46,47 valószínű, hogy a CMV-fertőzések további “találatot” jelentenek komplex többtényezős állapotban.

a mutációs elemzés és a technológia egyre növekvő elérhetősége, amely lehetővé teszi több releváns gén kihallgatását egyetlen mintán, megváltoztatta a szignifikáns proteinuriában szenvedő csecsemők diagnosztikai útvonalát. Az új mutációk folyamatos azonosítása elősegítette a podocytopathiák patofiziológiájának megértését, beleértve a központi idegrendszert is. Bár a mutációs elemzésen alapuló individualizált betegterápia még mindig kívül esik a legtöbb szolgáltatás körén, ez a jövőben elérhető cél lehet.8

kezelés

a központi idegrendszer csecsemőkorban és korai életkorban történő kezelésének elsődleges célja a táplálkozás optimalizálása és a szövődmények minimalizálása, a megfelelő testsúly és testmagasság elérése a transzplantáció mielőbbi elvégzéséhez. Ezeknek a gyermekeknek a táplálkozási menedzsmentje rendkívül kihívást jelent, és már korán előírja a speciális dietetikai bemenetet. Ezek a betegek számos olyan társbetegség kockázatának vannak kitéve, amelyek hatással lehetnek hosszú távú működésükre és életminőségükre. A központi idegrendszer alacsony előfordulása lényegében kizárta a kezelési stratégiák randomizált, kontrollált vizsgálatait, bár a hosszú távú nyilvántartási adatok, különösen Finnországból, megnyugtató eredményadatokat szolgáltattak arról, hogy ezek a gyermekek kiváló kilátásokkal rendelkezhetnek.48-50 a szövődmények kezelése nagyjából felosztható a nephrotikus állapothoz, a károsodott glomeruláris filtrációs sebességből (GFR), valamint a társbetegségekkel, pl. retina leválás Pierson-szindrómában. Ez a felülvizsgálat az előbbire összpontosít – a nefrotikus állapot kezelésének kihívásaira és annak szövődményeire a fiatal csecsemőknél.

ödéma kezelése

a központi idegrendszer jellemzője a jelentős fehérjevesztés. Ez problémás ödémához, fehérje alultápláltsághoz és a specifikus fehérjék pazarlásával kapcsolatos komplikációkhoz vezet, pl. immunglobulinok. Mi az optimális stratégia a fehérjeveszteség csökkentésére? Az elmúlt 25 év két meghatározó stratégiája volt:

1. korai bilaterális nephrectomia a fehérjeveszteség minimalizálása, a növekedés optimalizálása és vesepótló kezelés
2. orvosi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő (indometacin) és angiotenzin-konvertáló enzim inhibitor (ACEi) gyógyszerekkel, esetenként egyoldalú nephrectomiával.

bilaterális nephrectomia

a finnországi sokkal magasabb incidencia miatt a menedzsment számos aspektusát erősen befolyásolták az ott jelentett stratégiák és eredmények. A standard megközelítés a korai bilaterális nephrectomia volt a növekedés optimalizálása és a korábbi transzplantáció lehetővé tétele érdekében. Ez a fehérjehiány gyors korrekcióját eredményezi, elkerülve a hosszú távú intravénás albumin adagolás követelményét, valamint az életminőségi intézkedések javulását.3 az egyoldalú nephrectomia nem biztos, hogy olyan hatással van a gyengébb növekedéshez vezető fehérjevesztésre és a folyamatos intravénás albuminszükségletre. Az uraemiát és az olyan szövődményeket, mint a dyslipidaemia, szintén nem lehet kezelni ezzel a kevésbé agresszív megközelítéssel. Javasolt különbséget tenni a “súlyos” fehérjeveszteségben szenvedő gyermekek között, akiknek kétoldali nephrectomián kell átesniük, valamint a betegség kevésbé súlyos formái között.3,51 az eredmények jó növekedést mutattak a nephrectomia és a transzplantációig történő progresszió után. A végstádiumú vesebetegség (ESRD) kimenetelére vonatkozó Finn nyilvántartási adatok azt mutatják, hogy ezek a betegek nem hátrányos helyzetben vannak a graft túlélése, az általános mortalitás vagy a fejlődés szempontjából más ESRD-vel rendelkező csecsemőkhöz képest egyéb okok.18,48,52

Holmberg et al későbbi munkája a bilaterális nephrectomiát javasolta a fehérjehiány szabályozásának legjobb eszközeként és egy stabil táplálkozási platform eléréséért, ahonnan a veseátültetés felé haladhat.3 a transzplantáció előtti natív nephrectomia nefrotikus betegeknél javasolt a szérumfehérjék visszanyerésének lehetővé tétele érdekében, ami a szövődmények gyakoriságának csökkenéséhez vezet, beleértve a graft thrombosist és az intravascularis depléciót. Ebben a körülményben egy nemrégiben nephrotikus betegek kohorszát írták le, akik közül 3 központi idegrendszeri betegségben szenvedett, mindegyik bilaterális nephrectomián esett át; 2 szinkron és 1 szakaszos a transzplantáció előtt. Ezen a kohorszon belül az egyoldalú nephrectomia a proteinuria 40% – os csökkenését eredményezte; ez vegyes kohorsz volt, ezért lehet, hogy nem általánosítható a központi idegrendszerre.53

egyoldalú nephrectomia

egyoldalú nephrectomiát javasolnak a kétoldalú nephrectomia kevésbé agresszív alternatívájaként. Több esetsorozat az albumin infúzió terhelésének csökkenéséről és a növekedésre gyakorolt pozitív hatásról számolt be. A bilaterális nephrectomia után tapasztalt további rövid távú növekedési előnyök a beavatkozás utáni egy éven túl csökkennek.54,55 jelentett kohorsz heterogén, és az egyedi eredményadatokat gyakran nem mutatják be. Ezért körültekintő lenne a nefrotikus szindróma kezelésének jövőbeni értékelésében genetikai variáns adatok felvétele a megkülönböztetések lehetővé tétele érdekében.56 ezt egy újabb munka megismételte.56-58

Dufek egy 80 betegből álló heterogén kohorszról számolt be, akiknél a beteg kohorsz alig kevesebb mint fele nephrectomiát végzett az ebben az állapotban okozott bruttó proteinuria kezelésére.57 kezdetben a 12 hónapos vizsgálat során a finn kohorszoknak megfelelő nephrectomiát kapó betegek súlyelőnyben részesültek, ami kedvező növekedéshez és optimalizált transzplantációs körülményekhez vezetett. Ez az előny azonban a következő 6 hónapban Elveszett, ami súlyt ad a konzervatívabb megközelítés érvének. Arról is beszámolnak, hogy a központi idegrendszer szövődményei nem növekednek konzervatív vagy nephrectomizált betegek között. A kohorsz gyenge összefüggést mutat a genotípus és a fenotípus között a központi idegrendszerben, ismerős megállapítás.4

elfogadott, hogy a 2 év alattiak transzplantációja jelentősen növeli a morbiditást.49,59 a dialízis magában hordozza saját független morbiditását.60,61 pragmatikusnak tűnik, ha nem áll fenn a Wilm (WT1) fokozott kockázata, hogy a szakaszos nephrectomia kezelési stratégiája lehetőséget ad a központi idegrendszeri betegek kezelésére, potenciálisan otthoni környezetükben az albumin hazai beadásával, lehetővé téve számukra a növekedést és a dialízis elkerülését, valamint a megelőző transzplantáció lehetőségét.

mivel egyre több gén vesz részt a központi idegrendszer kialakulásában, megfontoltnak tűnik a finn megközelítés mérséklése, és hogy alkalmazható-e az összes központi idegrendszeri genotípusra.

Albuminpótlás és orvosi kezelés

az ödéma kialakulása a nefrotikus szindróma alapvető jellemzője. Függetlenül attól, hogy a megnövekedett intersticiális folyadék másodlagos-e a csökkent onkotikus nyomás, a hipotenzió és a renin-angiotenzin – aldoszteron aktiváció – az “alultöltés” hipotézis, vagy a nátrium-és vízvisszatartás intravaszkuláris expanzióval és az interstitiumba való túlcsordulással-a “túlcsordulás” hipotézis, a korai kezelés alapja a humán albumin oldat infúziója kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazásával.42,57,58

ezeknek az infúzióknak a gyakorisága súlyos terhet ró az érintett gyermek családjára, még inkább, ha szülésre van szükség fekvőbeteg környezetben. Az IV albumin szállítása a család által otthoni körülmények között enyhítheti ezen életminőségi kérdések egy részét, a nemkívánatos események növekedése nélkül.62-64

angiotenzin-konvertáló enzimgátlók (ACEi) és prosztaglandin inhibitorok (OFJ), például indometacin alkalmazásával a vese véráramának szándékos csökkentése az intraglomeruláris nyomás csökkentése révén a fehérjeveszteség csökkenéséhez vezet, és csökkentheti a szükséges albumin infúziók számát.29,56,57,59,65-67 van néhány bizonyíték arra, hogy az ACEi önmagában nem hatékony a proteinuria szintjének csökkentésében.57,68 bár az amilorid alkalmazása a nátrium-visszatartás enAC aktivációval történő korlátozására fiziológiailag hasonlóan megfelelőnek tűnik, rutinszerűen nem alkalmazzák. Az amiloridot kacsdiuretikumokkal együtt vizsgálták, és additív hatást mutatott.69,70

az orvosi kezelés magában foglalhatja az immunszuppresszív terápia vizsgálatát is. Az idiopátiás nefrotikus szindróma standard kezelése magában foglalja a kortikoszteroidokat és gyakran ezt követően a kalcineurin inhibitorokat, például a ciklosporint.71 preklinikai modellek, amelyek ezeket a gyógyszereket vizsgálják, vagy megfigyelhető jótékony hatást mutatnak a podocytára, vagy rituximab esetén közvetlen kötődés a podocytához, amely összefüggésben lehet vagy nem lehet terápiás hatásával a nephrosis szindróma egyéb formáiban. Szakirodalom áll rendelkezésre olyan központi idegrendszeri csecsemőkről, akiket kortikoszteroidokkal, ciklosporinnal vagy rituximabbal teszteltek, bizonyos körülmények között nyilvánvaló előnyökkel.A 72-75 beteg korlátozott száma lehetetlenné teszi a klinikai hatás végleges megerősítését, és minden immunmoduláló terápia mellékhatásprofillal rendelkezik. Pragmatikusan, ha a diagnózis nem egyértelmű az immunterápia alkalmazása a genetikai diagnózis felállítása potenciálisan igazolható, de meg kell állítani, ha nincs klinikai előny bizonyított.76

összességében két fő irányítási stratégia továbbra is fennáll. Bilaterális nephrectomia, különösen “súlyos” betegségben szenvedőknél, vagy azoknál, akiknek jelentős rosszindulatú kockázata van, azaz WT1 mutációk, a transzplantáció korai megfontolásával. Egyoldalú nephrectomia orvosi anti-proteinurikus stratégiákkal kombinálva, beleértve az ACEi-t és az indometacint, optimalizált szupportív renális ellátással.

Proteinuriából eredő egyéb szövődmények

táplálkozás és növekedés

a fehérje alultápláltság kialakulása a központi idegrendszerre jellemző. Ezeknek a betegeknek a kezelésébe kötelező egy gyermekgyógyászati dietetikus bevonása, és a diagnózis gyanúja esetén azonnal meg kell történnie. A magas fűtőértékű és fehérjetartalmú étrend folyadék-és sótartalommal kombinálva a táplálkozás irányításának sarokkövei.3,14,18,29,58 a vesefunkció csökkenésével és a fehérjeveszteség csökkenésével járó rendszeres diétás felülvizsgálat a kezelés sarokköve. A kiegészítő táplálás korai megfontolása, azaz nasogastricus cső, gasztrosztómia az optimális táplálkozás biztosítása érdekében a legkorábbi szakaszokból létfontosságú. Ezeknek a betegeknek az elsődleges végpontja egy olyan testmagasság és testsúly elérése, amelyen átültethetők, minimalizálva morbiditásukat és mortalitásukat.

érrendszeri hozzáférés

a hosszú távú központi vénás hozzáférés gyakran elengedhetetlen az IV albumin biztonságos rendszeres szállításához a markánsan proteinurikus szakaszban. A centrális vénás katéter jelenléte olyan kockázatokkal jár, mint a fertőzés, vérzés, elmozdulás, valamint a gyermekek behelyezéséhez és eltávolításához szükséges anesztézia.77-79 a legjelentősebb kockázat ebben a betegpopulációban a trombózis – a proteinuria következtében viszonylag hiperkoagulálható kombináció, és az idegen anyag jelenléte az erekben erős lendületet ad a trombusképződésnek; egy “súlyosbodott” vérrög.80,81 megfontolandó az antikoaguláns kezelés, orális warfarin vagy subcutan kis molekulatömegű heparin alkalmazása. Az egyik terápia előnyben részesített bizonyítékalapja nem létezik, és a beteg/család preferenciája vezérelheti. A vizeletben az anti-trombin III elvesztése miatt a kielégítő profilaktikus antikoaguláns koncentrációk eléréséhez szükséges dózis többszöröse lehet, mint más betegpopulációkban.82

fertőző kockázat

számos betegség tényező hajlamosítja ezeket a gyermekeket a fertőző szövődmények nagyobb kockázatára, beleértve az immunglobulinok vizeletvesztését, a centrális vénás katéter szükségességét és a szuboptimális táplálkozást. Intravénás immunglobulin központi idegrendszeri alkalmazása nem javasolt, mivel az idegen immunglobulin intravaszkuláris perzisztenciája órák kérdése, ami nem jelent jelentős előnyt.83 a kapszulázott organizmusok elleni profilaxist néha rendszeres fenoximetilpenicillin (“Penicillin V”) formájában biztosítják, bár a klinikai előny bizonytalan.58,84

Egyéb albuminhoz kötött fehérjék elvesztése

a pajzsmirigy-kötő globulin Vizeletvesztése funkcionálisan hypothyroid állapothoz vezet, amely tiroxin-helyettesítő kezelést igényel.85 az infantilis hyperbilirubinaemia fokozott kernicterus kockázatot hordoz a frakcionálisan nagyobb szabad bilirubin miatt – az ilyen csecsemőket agresszíven kell kezelni fototerápiával, ahol a diagnózist elég korán felismerik. A hiperlipidémia és a hiperkoleszterinémia gyakori (22) – a gyógyszerek csökkentése, mint például a sztatinok, még nem rendelkeznek megalapozott szerepet a központi idegrendszerben.

transzplantáció

a transzplantáció túlnyomórészt gyógyító a veleszületett nefrotikus szindróma legtöbb esetben.3,29,48,49,51,57,58,86,87 a graft hosszú távú túlélése azonban számos pre-és peri-transzplantációs tényezőtől függ, beleértve a graft befogadására alkalmas megfelelő növekedést, valamint a transzplantáció utáni korai szakaszban nagyon szoros monitorozást és kezelést, különösen a graft vaszkuláris trombust.

a szülőtől származó élő adomány magában foglalja a heterozigozitású graft befogadását az okozati mutáció miatt (ha azonosítják). Bár vannak elméleti aggályok ezzel kapcsolatban, a gyakorlatban nincs bizonyíték a rosszabb graft kimenetelére vagy a betegség “megismétlődésének” kialakulására azoknál a betegeknél, akik inkább ÉLŐ, mint elhunyt donor vesét kapnak.88 részletesebb donor genetikai analízist javasolnak az NPHS2 mutációban, mivel a pR229Q variáns viszonylag gyakori (~4% populáció), és a felnőttkori ns-hez kapcsolódik az összetett heterozigótákban. Ilyen körülmények között mérlegelni kell az alternatív donortól történő adományozást.

a transzplantációt követő betegség “megismétlődéséről” számoltak be, bár valójában ez egy másik patofiziológia kialakulása. A fin-major mutációban szenvedő betegek egy alcsoportjában, akiknél nincs normális nephrin expresszió, anti-nephrin antitest alakul ki, amely a proteinuria megismétlődésével járhat az átültetett betegben.89 ez a folyamat gyors lehet a transzplantáció után.90 ezek a betegek jellemzően plazmacserével és anti-CD20 antitesttel (pl. rituximab) reagálnak az antitest clearance-ére.

a jövőbeli fejlődés területei

a korábbi podocita modelleket korlátozta egy valóban reprezentatív in vitro rés membrán hiánya. A háromdimenziós sejttenyészetek és az “organoid” fejlesztés új technikái ígéretet tesznek a folyamatos mechanisztikus vizsgálatokra.91,92

ahogy a központi idegrendszerrel kapcsolatos genetikai permutációk megértése fejlődik, olyan személyre szabott kezelésekké alakul át, amelyek tükrözik más genetikai állapotok, például a cisztás fibrózis és a juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás fejlődését. Például a Pierson-szindróma egérmodelljei, amelyek a GBM megzavarását mutatják, bizonyítottan alkalmasak az intravénás humán lm-521 kezelésre, ami a GBM károsodásának csökkenéséhez és az azt követő fehérjevesztéshez vezet.93