Circulating Tumor Dna A New Generation Of Cancer Biomarkers
Genome Advance of the Month
Circulating Tumor DNA: A new generation of cancer biomarkers
Di Elizabeth Burke, Ph. D.
Intramural Postdoctoral Fellow, NHGRI
Per molti anni, gli scienziati hanno cercato di identificare un biomarcatore del cancro non invasivo-una molecola biologica trovata nel sangue che indica la presenza di malattia. La loro speranza era che avrebbe fornito un metodo più efficace e paziente-friendly per la rilevazione, il monitoraggio e il trattamento del cancro. Tuttavia, a causa della natura stessa del cancro, identificare un biomarcatore efficace ha dimostrato di essere piuttosto una sfida.
Ora, con i recenti progressi nella tecnologia di sequenziamento, è stata trovata una soluzione. Un gran numero di studi di sequenziamento del genoma del cancro hanno identificato collettivamente i cambiamenti genetici che fanno crescere e progredire i tumori umani. Come risultato delle loro scoperte, gli scienziati hanno scoperto che praticamente tutti i tumori portano mutazioni somatiche del DNA. A differenza delle mutazioni ereditarie che vengono passate da genitore a figlio e sono presenti in ogni cellula del corpo, le mutazioni somatiche si formano nel DNA delle singole cellule durante la vita di una persona. Poiché queste mutazioni somatiche sono presenti solo nel DNA delle cellule tumorali, forniscono un biomarcatore estremamente specifico che può essere rilevato e monitorato.
Sebbene un tumore stesso sia la principale fonte di DNA tumorale, l’acquisizione del DNA attraverso una biopsia è invasiva, rischiosa e spesso non possibile. Fortunatamente, gli scienziati hanno scoperto che le cellule tumorali morenti rilasciano piccoli pezzi del loro DNA nel flusso sanguigno. Questi pezzi sono chiamati DNA tumorale circolante senza cellule (ctDNA). Genome Advance di febbraio del mese descrive un nuovo studio, pubblicato nel 19 febbraio 2014, numero di Science Translational Medicine, che esamina il potenziale di screening ctDNA per mutazioni somatiche come un modo per rilevare e seguire la progressione del tumore di un paziente.
Il team di scienziati ha iniziato identificando almeno una mutazione somatica presente nei tumori di 187 pazienti con 17 diversi tipi di cancro avanzato. Per fare questo, hanno usato un approccio a più livelli per ogni paziente: hanno iniziato sequenziando diversi geni comunemente mutati nel cancro, e se non è stata trovata alcuna mutazione, hanno ampliato la loro ricerca e sequenziato tutte le regioni codificanti proteine del genoma o l’intero genoma stesso. Il ctDNA presente nel sangue dei pazienti è stato quindi esaminato per la specifica mutazione somatica identificata nel loro tumore. Gli scienziati sono stati in grado di rilevare la mutazione somatica del ctDNA per l ‘ 82% dei pazienti con tumori metastatici al di fuori del cervello. In confronto, la percentuale di 55 dei pazienti con stadi iniziali di cancro aveva livelli rilevabili di mutazioni del ctDNA nel sangue.
Da questi risultati, hanno scoperto che la percentuale di pazienti con livelli rilevabili di ctDNA nel sangue era correlata allo stadio del cancro. Mentre solo il 47 per cento dei pazienti con tumori di stadio I aveva ctDNA rilevabile, la percentuale di pazienti con tumori di stadio II, III e IV era 55, 69 e 82 per cento, rispettivamente. Inoltre, gli scienziati hanno scoperto che la concentrazione di ctDNA nel sangue aumentava all’aumentare dello stadio del cancro. Ciò suggerisce che la semplice misurazione del livello di ctDNA nel sangue di un paziente potrebbe essere utilizzata in futuro come un modo per determinare quanto sia avanzato il loro cancro. Infatti, quando gli scienziati hanno misurato la concentrazione di ctDNA in 206 pazienti affetti da cancro del colon-retto, hanno visto che i pazienti con livelli ematici più bassi di ctDNA vivevano significativamente più a lungo rispetto a quelli con livelli più elevati di ctDNA.
Oltre al suo potenziale ruolo come metodo di rilevamento e prognostico, il ctDNA è stato anche valutato come un modo per monitorare la progressione del tumore e testare se il tumore di un paziente risponderebbe a trattamenti farmacologici mirati. Gli scienziati hanno esaminato il ctDNA presente nel sangue di 24 pazienti con cancro del colon-retto i cui tumori avevano prima risposto a una terapia specifica mirata al gene, ma poi progredivano mentre erano ancora in trattamento. Il ctDNA dei pazienti è stato sottoposto a screening per le mutazioni sia prima che dopo la terapia. Gli scienziati hanno trovato nuove mutazioni somatiche che impediscono al farmaco di funzionare durante il trattamento dei pazienti. Poiché i pazienti hanno visto una risposta tumorale iniziale al farmaco, ciò suggerisce che il farmaco era inizialmente efficace nell’uccidere le cellule tumorali, ma che la formazione delle nuove mutazioni ha impedito al farmaco di continuare a funzionare. Queste preziose informazioni indicherebbero ai medici che i tumori dei pazienti non sono più reattivi e che è necessario un trattamento diverso.
Gli autori di questo studio hanno dimostrato che il test ctDNA potrebbe essere applicato a ogni fase della cura del paziente oncologico. Hanno dimostrato che il ctDNA viene rilevato nella maggior parte dei tipi di cancro sia nelle fasi iniziali che avanzate, suggerendo che potrebbe essere utilizzato come metodo di screening efficace per la maggior parte dei pazienti. Una misurazione dei livelli di ctDNA nel sangue può anche essere utilizzata per stimare rapidamente lo stadio di cancro e le possibilità di sopravvivenza di un paziente. Infine, gli autori hanno mostrato l’utilità del ctDNA nel monitorare la risposta dei tumori al trattamento e determinare quali farmaci possono essere efficaci in futuro.
Nel complesso, ctDNA sembra essere un biomarcatore estremamente efficace e vantaggioso. Poiché si trova nel sangue, fornisce un metodo alternativo non invasivo e quindi meno rischioso alle biopsie tumorali ripetute per monitorare la progressione del tumore. Mentre ulteriori studi dovranno essere eseguiti prima che raggiunga la clinica, le prove fornite in questo studio dimostrano l’immenso potenziale del ctDNA per migliorare la diagnosi precoce e il trattamento del cancro.
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Bettegowda C, Sausen M, Leary RJ, Kinde io, Wang Y, Agrawal N Bartlett, BR, Wang H, Luber B, Alani RM, Antonarakis ES, Azad NS, Bardelli A, Brem H, Cameron JL, Lee CC, Fecher LA, Gallia GL, Gibbs P, Le D, Giuntoli RL, Goggins M, Hogarty MD, Holdhoff M, Hong S, Jiao Y, Juhl HH, Kim JJ, Siravegna G, Laheru DA, Lauricella C, Lim M, Lipson EJ, Marie SK, Netto GJ, Oliner KS, Olivi A, Olsson L, Riggins GL, Sartore-Bianchi A, Schmidt K, Shih io, Oba-Shinjo SM, Siena S, Theodorescu D, Cravatta J, Harkins, TT, Veronese S, Wang T, Weingart JD, Wolfgang CL, Legno LD, Xing D, Hruban RH, Wu J, Allen PJ, Schmidt CM, Choti MA, Velculescu VE, Kinzler KW, Vogelstein B, Papadopoulos N, Diaz LA. Rilevamento del DNA tumorale circolante in neoplasie umane in fase precoce e tardiva. Sic. Trasl. Med, 6 (224): ra24. 2014.
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Ultimo aggiornamento: 3 luglio 2014
