Diagnostica e Gestione Sfide nella Sindrome Nefrosica Congenita

Introduzione

in Primo luogo descritto da Gautier e Miville nel 1942, sindrome nefrosica congenita (CNS) è definito come la triade di nefrosica gamma di proteinuria (>200 mg/mmol creatinina), hypoalbuminaemia e clinicamente rilevabile edema, che si verificano nei primi tre mesi di vita.1 È un’entità separata dalla sindrome nefrosica infantile idiopatica. La sindrome nefrosica congenita è più frequentemente genetica in eziologia, con una minoranza secondaria a infezioni congenite come la sifilide o la toxoplasmosi. L’ereditarietà è autosomica recessiva, con un’incidenza di 1-3 per 100.000 nati vivi. Le mutazioni in NPHS1 sono la causa più comune e sono particolarmente diffuse in Finlandia (SNC” di tipo finlandese”) dove l’incidenza del SNC sale a 1 su 10.000.

Il SNC è stato storicamente definito dall’aspetto istopatologico, con cinque modelli discreti descritti; Tipo finlandese, Sclerosi mesangiale diffusa (DMS), Glomerulosclerosi segmentale focale (FSGS), glomerulopatia membranosa e malattia a cambiamento minimo.2-7 Strumenti diagnostici e meccanicistici emergenti sfidano queste distinzioni.8 La crescente gamma e l’accessibilità delle analisi genetiche hanno dimostrato che la correlazione genotipo-fenotipo non è così rigida come si credeva una volta.

Questa recensione discuterà come è cambiato il percorso diagnostico per i bambini con SNC e riassumerà alcuni dei geni più frequentemente riconosciuti in cui le mutazioni possono causare un fenotipo del SNC. Rimane una dicotomia nella gestione tra nefrectomia bilaterale e unilaterale; gli argomenti per entrambi sono confrontati, con la considerazione di altri approcci di gestione. Anche le sfide comuni nella gestione di questi bambini sono brevemente riassunte, terminando con nuovi approcci attualmente in fase di studio nell’ambiente pre-clinico.

Fisiopatologia di base

La filtrazione da parte del glomerulo viene eseguita da un’unità strutturale, l’unità di filtrazione glomerulare (GFU), che costituisce la disposizione architettonica dell’endotelio capillare, della membrana basale glomerulare (GBM) e del podocita. I podociti sono cellule altamente differenziate che comprendono un corpo cellulare, processi principali e processi del piede. Questi processi del piede sono vitali per l’integrità del diaframma a fessura (SD), una giunzione intercellulare altamente specializzata tra i podociti. La rottura di questi diaframmi a fessura è altamente associata alla proteinuria e alla malattia glomerulare. Quasi esclusivamente, le cause monogeniche della sindrome nefrosica congenita sono correlate a mutazioni all’interno di geni rilevanti per il podocita e l’integrità strutturale del GFU.

Sebbene l’effacement del processo del piede sia tipicamente associato a proteinuria significativa, ci sono situazioni cliniche in cui questa associazione non è vera. Effacement è stato attribuito allo sviluppo di lamellipodia, sporgenze spesse dalla componente processo piede del podocita.9,10 Suvanto et al hanno dimostrato una ridotta espressione delle proteine del diaframma a fessura nei reni del SNC rispetto ai controlli, sebbene l’espressione delle proteine citosoliche sia stata preservata.11

Presentazione clinica

La diagnosi di SNC può essere sospettata prenatalmente, con la placentomegalia che è una caratteristica comunemente riportata.12-14 Tuttavia, la presentazione è più tipicamente nel periodo neonatale o infantile. I neonati possono presentare edema clinicamente evidente o caratteristiche più sottili come scarsa alimentazione e letargia. Possono essere associate caratteristiche dismorfiche o comorbilità come anomalie oculari che possono suggerire la diagnosi. Le anomalie fisiche comuni associate al SNC sono riassunte nella Tabella 1.

Tabella 1 CNS Genotipi e dei Loro Associati Features17–21,23–26

le indagini Iniziali hanno l’obiettivo di stabilire la diagnosi probabile, escludere importante causa secondaria, e di identificare eventuali complicazioni che possono richiedere l’immediata gestione (Tabella 2).

Tabella 2 Indagini preliminari in cui si sospetta il SNC

La diagnosi del SNC è fortemente suggerita dalla rilevazione di una massiccia proteinuria nefrosica. Sebbene classicamente la gamma nefrosica sia considerata come > 200mg / mmol, gli infanti con CNS avranno spesso proteinuria dieci-cento volte più grande. Pertanto, la misurazione di una proteina urinaria: rapporto creatinina su un singolo campione di urina può essere indicativa della diagnosi.

Tradizionalmente, la diagnosi era clinica. Il persistere di proteinuria nefrosica che presenta meno di 3 mesi di età e in assenza di una causa secondaria apparente (cioè infezione congenita) suggerirebbe la diagnosi. La conferma istologica mediante biopsia renale percutanea o mediante esame del materiale di nefrectomia conferirebbe quindi una diagnosi confermata.

Istologicamente, la NS di tipo finlandese è associata all’espansione della matrice mesangiale e all’ipercellularità che porta alla glomerulosclerosi progressiva. La dilatazione microcistica dei tubuli prossimali è una caratteristica classica. C’è un’assenza di deposizione del complesso immunitario sull’immunofluorescenza.27

Al contrario, la sclerosi mesangiale diffusa mostra più tipicamente piccoli glomeruli condensati con deposizione di collagene nel mesangium, una caratteristica assente nel tipo finlandese.28 L’immunofluorescenza può dimostrare la deposizione mesangiale di IgM e C3.

Nella nefropatia membranosa, l’infiammazione localizzata provoca un aumento dello spessore della membrana capillare. La deposizione di immunocomplessi con l’infiammazione associata porta all’eliminazione dei podociti.

FSGS mostra la sclerosi dei segmenti del ciuffo glomerulare. Queste lesioni sono meglio dimostrate con PAS e colorazione argento-metenamina evidenziando l’aumento della deposizione di collagene. Spesso si appoggiano glomeruli normali evidenziando la sua natura focale.

Tuttavia, la biopsia renale percutanea non è priva di rischi. Sebbene possa confermare la presenza di caratteristiche istologiche coerenti con una diagnosi di SNC, la correlazione tra analisi mutazionale e istologia è meno definitiva di quanto originariamente creduto. A meno che non vi sia una significativa incertezza diagnostica, l’attesa dell’analisi genetica è spesso più prudente. Inoltre, la nefrectomia spesso fa parte della gestione successiva, fornendo una ricchezza di tessuto istologico per supportare la diagnosi in seguito.

Analisi genetiche

L’avvento dell’analisi genetica mutazionale ha portato a diagnosi più specifiche del SNC. È sempre più riconosciuto che l’aspetto istologico non può correlare facilmente con i risultati genetici.5,15,16,19

La maggior parte dei casi di SNC sono causati da mutazioni in quattro geni notevoli; NPHS1, NPHS2, WT1 e LAMB2.2,29 Tuttavia, poiché la valutazione genetica diventa più facilmente accessibile ed espansiva, le mutazioni causali in altri geni sono sempre più riconosciute, ad esempio PMM2, PODXL.23,24 Ad esempio, una vasta coorte pediatrica britannica di sindrome nefrosica resistente agli steroidi, compresi i pazienti del SNC, ha eseguito il sequenziamento dell’intero esoma, concentrandosi su 53 geni riconosciuti associati alla NS. Identificate diverse nuove varianti patogene probabili in NPHS1 e NPHS2. 17

NPHS1

NPHS1 codifica per la produzione di nefrina.16,30-32 La nefrina è il principale componente strutturale del diaframma a fessura, essendo la chiave per la sua integrità.31,33 Mutazione in NPHS1 porta ad una perdita di espressione di nefrina all’interno della SD. Questa perdita di interazione tra i componenti intracellulari della nefrina con podocina e altri processi intra-podociti porta ad una riduzione della polimerizzazione dell’actina e al corrispondente cambiamento nella morfologia del processo del piede e nella funzionalità del GBM.16,34 Mutazioni Fin-major (c.121delCT; p.L41fs) e Fin-minor (c.3325C>T; p.R1109X) sono la causa del 98% delle mutazioni NPHS1 osservate nella popolazione finlandese; tuttavia altre mutazioni sono più prevalenti in altre popolazioni con mutazioni patogene multiple nel gene della nefrina ora identificato.30,35 Analogamente ad altre malattie genetiche per cui la mutazione può influenzare l’espressione delle proteine, la gravità del SNC può essere associata all’impatto sull’espressione della nefrina. L’assenza di nefrina porta al SNC, mentre l’espressione alterata (ma non assente) è associata a una grave nefrosi che si presenta oltre l’infanzia. L’interruzione della via di segnalazione della nefrina, a causa di malattie o lesioni, porta a cambiamenti nella morfologia del citoscheletro di actina con migrazione di podociti sani per coprire le aree in cui si è verificata la perdita di podociti.36 La carenza di nefrina e nef1 porta ad una sovraregolazione di altri fattori intra-podociti (podocina, NCK1/2 & CD2AP). Anche se il meccanismo di questa upregulation non è completamente compreso, si ritiene che sia in risposta alla mancanza di SD e al danno risultante al citoscheletro dei podociti.11

In genere, i bambini con mutazione NPHS1 nasceranno alla fine della prematurità (35-38 settimane di gestazione).37 Attraverso il loro corso prenatale, le scansioni ecografiche possono evidenziare una placenta relativamente grande e potrebbe esserci un suggerimento di affollamento, limitando il movimento in utero. Questo può portare a deformità di flessione dei gomiti, fianchi e ginocchia e può anche avere un impatto sullo sviluppo respiratorio.I neonati 13,14 possono anche presentarsi con un naso piccolo e orecchie basse, e vi è evidenza di ossificazione ritardata con fontanelle anteriori e posteriori spalancate.

NPHS2

NPHS2 codifica per la podocina, una proteina membranosa che forma una struttura a forcina di ancoraggio tra la membrana plasmatica e il citoscheletro interno di actina del podocita.38 Podocin promuove l’integrazione della nefrina nelle zattere lipidiche della SD (24), con perdita di questa segnalazione e integrazione che porta alla sindrome nefrosica. Il fenotipo tende ad essere meno aggressivo rispetto a quelli derivanti da mutazioni NPHS1. Nel complesso, questi bambini presenti nella prima infanzia, ma possono evitare il rilevamento fino alla prima età adulta.

WT1

Il gene WT1 è stato inizialmente identificato in combinazione con la sindrome di WAGR (tumore di Wilm, Aniridia, malformazione genitourinaria e ritardo mentale).39,40 Situato sul cromosoma 11p13, WT1 è un gene soppressore del tumore essenziale per il normale sviluppo delle gonadi e dei reni, e in età avanzata favorisce la stabilizzazione dei podociti. La mutazione WT1 può presentarsi con NS precoce nel contesto della sindrome Deny-Drash (DDS) (con sclerosi mesangiale diffusa sottostante (DMS)) o più tardi nella vita, ad esempio la sindrome di Frasier. DDS associato a maschi genotipici (46XY) presenti con tumore di Wilm, pseudoermafroditismo (cioè fenotipicamente femminile) e glomerulopatia progressiva. Quelli del genotipo femminile (46XX) si presentano con tumore di Wilm e glomerulopatia senza pseudoermafroditismo. Ci sono altre forme incomplete della condizione che presentano con DMS. Nella sindrome di Frasier, i risultati patologici sottostanti sono più tipicamente di FSGS. Anche se inizialmente considerato contribuire solo il 3% dei casi del SNC in tutto il mondo, strumenti più fini per la diagnosi genetica stanno suggerendo un contributo maggiore. Una recente revisione del registro del Regno Unito ha identificato WT1 come la seconda variante genetica patogena più comune nei bambini di età inferiore ai 2 anni.15 I pazienti con mutazione WT1 possono avere nefrosi meno sintomatica in termini di edema e ipoalbuminemia, ma hanno maggiori probabilità di avere una progressiva e rapida riduzione della funzionalità renale. WT1 è un gene molto grande, che spiega in parte l’ampia gamma di risultati clinici associati alla mutazione.

LAMB2

A differenza delle suddette mutazioni che colpiscono direttamente il podocita, la membrana basale glomerulare è influenzata da mutazioni in LAMB2. Questo gene codifica per la laminina-β2 una proteina strutturale importante che fornisce l’ancoraggio all’interno del GBM ai podociti. Essendo espresso in diversi sistemi, la mutazione in LAMB2 porta alla sindrome di Pierson, comprendente SNC, manifestazioni oculari e difetti neurologici nei bambini.20 Il fenotipo renale di questa condizione è variabile da glomerulosclerosi lieve a malattia mesangiale diffusa.41

CNS secondario

Lo sviluppo della proteinuria nefrosica nell’infanzia è raro, con la maggior parte dei casi nel mondo sviluppato derivanti da mutazioni genetiche che portano al SNC. Tuttavia, la NS secondaria con un’infezione antecedente deve essere considerata ed esclusa.7,18,42 La sifilide ha visto una rinascita globale43 ed è implicata nello sviluppo del SNC, con evidenza istologica di deposizione immunitaria glomerulare che può dimostrare un effetto antigene-dose.44 Un’adeguata terapia antibiotica per la sifilide può portare alla risoluzione del SNC (35).

L’infezione da toxoplasmosi congenita è stata identificata come causa della sindrome nefrosica.45 Allo stesso modo, un trattamento appropriato dovrebbe portare alla risoluzione della nefrosi.

L’infezione da citomegalovirus neonatale (CMV) è stata implicata anche nella sindrome nefrosica, anche se la causa rimane controversa dato che l’evidenza di infezione da CMV è relativamente comune e il SNC è molto raro.18,46,47 È plausibile che le infezioni da CMV rappresentino un ulteriore “colpo” in una condizione multifattoriale complessa.

La crescente disponibilità di analisi mutazionale e tecnologia che consente l’interrogatorio di più geni rilevanti su un singolo campione ha alterato il percorso diagnostico per i neonati con proteinuria significativa. La continua identificazione di nuove mutazioni ha fatto progredire la nostra comprensione della fisiopatologia delle podocitopatie, incluso il SNC. Sebbene la terapia individuale del paziente basata sull’analisi mutazionale sia ancora al di fuori dello scopo della maggior parte dei servizi, questo potrebbe diventare un obiettivo raggiungibile in futuro.8

Gestione

L’obiettivo primario nella gestione del SNC nell’infanzia e nei primi anni di vita è l’ottimizzazione della nutrizione e la minimizzazione delle complicanze, per raggiungere un peso e un’altezza adeguati affinché il trapianto possa procedere il prima possibile. Gestione nutrizionale in questi bambini è estremamente impegnativo, e mandati specialista ingresso dietetico nella fase iniziale. Questi pazienti sono a rischio di diverse comorbilità che possono avere un impatto sul loro funzionamento a lungo termine e sulla qualità della vita. La bassa incidenza di CNS ha essenzialmente precluso studi randomizzati controllati di strategie di gestione anche se i dati del registro a lungo termine, in particolare dalla Finlandia, hanno fornito alcuni dati di esito rassicuranti che questi bambini possono avere una prospettiva eccellente.48-50 La gestione delle complicanze può essere ampiamente suddivisa in quelle associate allo stato nefrosico, quelle derivanti da compromissione della velocità di filtrazione glomerulare (GFR) e quelle associate a co-morbidità, ad esempio il distacco della retina nella sindrome di Pierson. Questa recensione si concentrerà sul primo – le sfide della gestione dello stato nefrotico e delle sue complicanze nei bambini piccoli.

Gestione dell’edema

Il segno distintivo del SNC è una significativa perdita di proteine. Ciò porta a edema problematico, malnutrizione proteica e complicazioni relative allo spreco di proteine specifiche, ad es. immunoglobuline. Qual è la strategia ottimale per ridurre la perdita di proteine? Le due strategie predominanti negli ultimi 25 anni sono state:

  1. Nefrectomia bilaterale precoce per ridurre al minimo la perdita di proteine, ottimizzazione della crescita e terapia sostitutiva renale
  2. Gestione medica con farmaci antinfiammatori non steroidei (indometacina) e inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi), talvolta con nefrectomia unilaterale.

Nefrectomia bilaterale

A causa dell’incidenza molto più elevata in Finlandia, molti aspetti della gestione sono stati fortemente influenzati dalle strategie e dai risultati riportati lì. L’approccio standard è stata la nefrectomia bilaterale precoce per ottimizzare la crescita e consentire un trapianto precoce. Ciò raggiunge una rapida correzione della carenza proteica, evitando il requisito per la somministrazione endovenosa a lungo termine di albumina e con miglioramenti nelle misure di qualità della vita.3 La nefrectomia unilaterale può non essere così impattante sulla perdita di proteine che porta a una crescita più povera e ai requisiti di albumina endovenosa in corso. Anche l’uremia e le complicanze come la dislipidemia possono non essere affrontate con questo approccio meno aggressivo. Esiste una distinzione suggerita tra bambini con perdita di proteine “grave”, che dovrebbero sottoporsi a nefrectomia bilaterale e forme meno gravi della malattia.3,51 Risultati hanno mostrato una buona crescita dopo nefrectomia e progressione al trapianto. I dati del registro finlandese sugli esiti con malattia renale allo stadio terminale (ESRD) dimostrano che questi pazienti non sono svantaggiati in termini di sopravvivenza al trapianto, mortalità complessiva o raggiungimento dello sviluppo rispetto ad altri bambini con ESRD di altre cause.18,48,52

Il lavoro successivo di Holmberg et al ha proposto la nefrectomia bilaterale come il miglior mezzo per controllare il deficit proteico e raggiungere una piattaforma nutrizionale stabile da cui progredire fino al trapianto renale.3 Si raccomanda la nefrectomia nativa prima del trapianto in un paziente nefrosico per consentire il recupero delle proteine sieriche, il che porta a una riduzione del tasso di complicanze tra cui trombosi del trapianto e deplezione intravascolare. Una recente coorte di pazienti nefrosici è stata descritta in questa circostanza, di cui 3 avevano il SNC, tutti sottoposti a nefrectomia bilaterale; 2 sincroni e 1 in fase prima del trapianto. All’interno di tale coorte, è stata riportata una nefrectomia unilaterale che ha comportato una riduzione del 40% della proteinuria; questa era una coorte mista e quindi potrebbe non essere generalizzabile per il SNC.53

Nefrectomia unilaterale

La nefrectomia unilaterale è proposta come alternativa meno aggressiva alla nefrectomia bilaterale. Più serie di casi hanno riportato riduzioni del carico di infusione di albumina e un impatto positivo sulla crescita. Ulteriori benefici di crescita a breve termine osservati dopo la nefrectomia bilaterale sembrano diminuire oltre un anno dopo l’intervento.54,55 Le coorti segnalate sono eterogenee e spesso non vengono presentati dati di esito individuali. Sarebbe quindi prudente in qualsiasi valutazione futura della gestione nella sindrome nefrosica includere dati di variante genetica per consentire di effettuare distinzioni.56 Questo è stato replicato in lavori più recenti.56-58

Dufek ha riferito su una coorte eterogenea di 80 pazienti, in cui poco meno della metà della coorte di pazienti ha avuto nefrettomie eseguite per gestire la proteinuria grossolana causata in questa condizione.57 Inizialmente, quando esaminato a 12 mesi c’era un vantaggio di peso per coloro che ricevevano nefrectomie coerente con le coorti finlandesi che portava a una crescita benefica e condizioni ottimizzate per il trapianto. Tuttavia, questo vantaggio è stato perso nei 6 mesi successivi, il che aggiunge peso all’argomento per un approccio più conservativo. Inoltre non riportano alcun aumento delle complicanze del SNC tra pazienti conservatori o nefrettomizzati. La coorte suggerisce una scarsa correlazione tra genotipo e fenotipo nel SNC, una scoperta familiare.4

È accettato che il trapianto in quelli sotto 2 anni porta con sé un aumento significativo della morbilità.49,59 La dialisi porta con sé la propria morbilità indipendente.60,61 Sembrerebbe pragmatico dove non c’è l’aumento del rischio di Wilm (WT1) che una strategia di gestione della nefrectomia in stadio dia ai pazienti del SNC l’opportunità di essere gestiti, potenzialmente nel loro ambiente domestico con la somministrazione domestica di albumina, permettendo loro di crescere ed evitare la dialisi, e la possibilità di trapianto preventivo.

Poiché un numero crescente di geni è implicato nello sviluppo del SNC, sembra prudente considerare la moderazione dell’approccio finlandese e se è applicabile a tutti i genotipi del SNC.

Sostituzione dell’albumina e gestione medica

Lo sviluppo dell’edema è una caratteristica fondamentale della sindrome nefrosica. Se l’aumento del liquido interstiziale è secondaria alla ridotta pressione oncotica, ipotensione e sistema renina-angiotensina-aldosterone, l’attivazione del “underfill” ipotesi, o ritenzione di sodio e acqua con intravascolare di espansione e di overflow in interstizio – il “overflow” ipotesi, il pilastro della gestione precoce è l’infusione di albumina umana soluzione con la co-somministrazione di diuretici.42,57,58

La frequenza di queste infusioni pone un pesante onere sulla famiglia del bambino affetto, a maggior ragione se il parto è richiesto in un ambiente ospedaliero. Consegna di IV albumina da parte della famiglia in ambiente domestico può mitigare alcuni di questi problemi di qualità della vita, senza un aumento degli eventi avversi.62-64

La riduzione deliberata del flusso ematico renale mediante inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACEi) e inibitori delle prostaglandine (IGp) come l’indometacina porta ad una ridotta perdita di proteine attraverso la riduzione della pressione intraglomerulare e può ridurre il numero di infusioni di albumina richieste.29,56,57,59,65-67 Ci sono alcune prove che suggeriscono che l’uso di ACEi da solo è inefficace nel ridurre il livello di proteinuria.57,68 Anche se l’uso di amiloride per limitare la ritenzione di sodio attraverso l’attivazione ENaC sembra similmente fisiologicamente sano, non viene utilizzato di routine. Amiloride è stato studiato in combinazione con diuretici dell’ansa e ha dimostrato di avere un effetto additivo.69,70

La gestione medica può includere anche studi di terapia immunosoppressiva. La gestione standard della sindrome nefrosica idiopatica comprende corticosteroidi e spesso successivamente inibitori della calcineurina, ad esempio ciclosporina.71 Modelli preclinici che studiano questi farmaci dimostrano effetti benefici osservabili sul podocita o, nel caso di rituximab, legame diretto al podocita che può o non può essere correlato al suo effetto terapeutico in altre forme di sindrome nefrosica. Esiste letteratura su neonati con SNC sottoposti a test con corticosteroidi, ciclosporina o rituximab, in alcune circostanze con apparente beneficio.72-75 Un numero limitato di pazienti rende impossibile confermare definitivamente un effetto clinico e tutte le terapie immunomodulatorie presentano un profilo di eventi avversi. Pragmaticamente, se la diagnosi non è chiara l’utilizzo dell’immunoterapia fino a quando non viene effettuata una diagnosi genetica è potenzialmente giustificabile, ma deve essere interrotto se non viene dimostrato alcun beneficio clinico.76

Nel complesso, persistono due principali strategie di gestione. Nefrectomia bilaterale, specialmente in quelli con malattia “grave”, o quelli con rischio maligno significativo, cioè mutazioni WT1, con considerazione precoce del trapianto. Nefrectomia unilaterale combinata con strategie mediche anti-proteinuriche tra cui ACEi e indometacina, con assistenza renale di supporto ottimizzata.

Altre complicazioni derivanti dalla proteinuria

Nutrizione e crescita

Lo sviluppo della malnutrizione proteica è intrinseco al SNC. Il coinvolgimento di un dietista renale pediatrico specializzato nella gestione di questi pazienti è obbligatorio e deve avvenire non appena si sospetta la diagnosi. Una dieta ad alto contenuto calorico e proteico in combinazione con la restrizione di liquidi e sali sono i capisaldi della gestione nutrizionale.3,14,18,29,58 La revisione dietetica regolare quando la funzione renale diminuisce e il grado di perdita di proteine diminuisce è una pietra angolare della gestione. La considerazione iniziale dell’alimentazione supplementare, cioè il tubo nasogastrico, la gastrostomia per fornire un’alimentazione ottimale fin dalle prime fasi è vitale. L’endpoint primario per questi pazienti è raggiungere un’altezza e un peso a cui possono essere trapiantati, riducendo al minimo la morbilità e la mortalità.

Accesso vascolare

L’accesso venoso centrale a lungo termine è spesso essenziale per la consegna regolare sicura di IV albumina durante la fase marcatamente proteinuric. La presenza di un catetere venoso centrale ha associato rischi tra cui infezione, sanguinamento, spostamento e necessità di anestesia per l’inserimento e la rimozione nei bambini.77-79 Il rischio più significativo in questa particolare popolazione di pazienti è la trombosi-la combinazione di essere relativamente ipercoagulabile secondaria alla proteinuria e la presenza di materiale estraneo all’interno dei vasi fornisce un forte impulso alla formazione di trombi; un coagulo “aggravato”.80,81 Deve essere presa in considerazione una terapia anticoagulante, sia warfarin orale che eparina sottocutanea a basso peso molecolare. La base di prove in preferenza per entrambe le terapie non esiste e può essere guidata dalla preferenza del paziente/della famiglia. A causa della perdita di anti-trombina III nelle urine, la dose necessaria per raggiungere soddisfacenti concentrazioni profilattiche anticoagulanti può essere parecchie volte superiore rispetto ad altre popolazioni di pazienti.82

Rischio infettivo

Diversi fattori di malattia predispongono questi bambini a un rischio più elevato di complicanze infettive, tra cui la perdita urinaria di immunoglobuline, il requisito del catetere venoso centrale e la nutrizione non ottimale. La somministrazione di immunoglobuline per via endovenosa nel SNC non è raccomandata in quanto la persistenza intravascolare dell’immunoglobulina estranea è questione di ore, senza fornire alcun beneficio significativo.83 La profilassi contro gli organismi incapsulati è a volte fornita sotto forma di fenossimetilpenicillina regolare (“Penicillina V”) anche se il beneficio clinico è incerto.58,84

Perdita di altre proteine legate all’albumina

La perdita urinaria della globulina legante la tiroide porta a uno stato ipotiroideo funzionale che richiede una terapia sostitutiva con tiroxina.L ‘ iperbilirubinemia infantile comporta un aumentato rischio di kernicterus a causa di una bilirubina libera frazionalmente maggiore – tali neonati devono essere trattati in modo aggressivo con la fototerapia laddove la diagnosi sia riconosciuta abbastanza presto. Iperlipidemia e ipercolesterolemia sono comuni – 22) – l’uso di farmaci per abbassare come le statine non hanno ancora un ruolo stabilito nel SNC.

Trapianto

Il trapianto è prevalentemente curativo per la maggior parte dei casi di sindrome nefrosica congenita.3,29,48,49,51,57,58,86,87 La sopravvivenza a lungo termine del trapianto dipende tuttavia da una serie di fattori pre e peri-trapianto, tra cui una crescita adeguata per ospitare un trapianto e un monitoraggio e una gestione molto ravvicinati nella fase iniziale post-trapianto, in particolare il trombo vascolare del trapianto.

La donazione correlata alla vita da parte di un genitore comporta la ricezione di un innesto con eterozigosi per la mutazione causale (se identificata). Anche se ci sono preoccupazioni teoriche riguardo a questo, in pratica non vi è alcuna prova di esito del trapianto più povero, o lo sviluppo di “recidiva” della malattia in pazienti che ricevono un rene da donatore vivente piuttosto che deceduto.88 Un’analisi genetica più dettagliata del donatore è suggerita nella mutazione NPHS2, poiché la variante pR229Q è relativamente comune (~4% della popolazione) ed è associata a NS ad esordio adulto negli eterozigoti composti. In tale circostanza, si dovrebbe prendere in considerazione la donazione da parte di un donatore alternativo.

È stata riportata la “recidiva” della malattia dopo il trapianto, anche se in realtà è lo sviluppo di una diversa fisiopatologia. Un sottogruppo di pazienti con mutazione Fin-major che non hanno espressione di nefrina normale sviluppa un anticorpo anti-nefrina che può presentarsi con recidiva di proteinuria nel paziente trapiantato.89 Questo processo può essere rapido post-trapianto.90 Questi pazienti rispondono tipicamente alla clearance degli anticorpi con scambio plasmatico e anticorpo anti-CD20 (ad es. rituximab).

Aree per lo sviluppo futuro

I precedenti modelli di podociti sono stati limitati dall’assenza di un diaframma a fessura veramente rappresentativo in vitro. Le nuove tecniche in colture cellulari tridimensionali e lo sviluppo “organoide” promettono un’indagine meccanicistica in corso.91,92

Man mano che si sviluppa la nostra comprensione delle permutazioni genetiche associate al SNC, può verificarsi la traduzione in trattamenti personalizzati che rispecchiano gli sviluppi in altre condizioni genetiche come la fibrosi cistica e l’artrite idiopatica giovanile. Ad esempio, i modelli murini della sindrome di Pierson che mostrano l’interruzione del GBM hanno dimostrato di essere suscettibili di trattamento con LM-521 umano per via endovenosa che porta a una riduzione del danno GBM e alla successiva perdita di proteine.93

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