Nebulizzato Colistina nel Trattamento della Polmonite Dovuta a Multidrug-Resistenti Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa

Abstract

ventuno pazienti con multidrug-resistente (MDR) Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa polmonite sono stati trattati con nebulizzato polimixina E (colistina). Le percentuali di risposta clinica e microbiologica complessive sono state rispettivamente del 57,1% e dell ‘ 85,7%. La colistina nebulizzata può essere ragionevolmente efficace e sicura per il trattamento della polmonite MDR. Il suo ruolo nella terapia richiede ulteriori indagini in studi comparativi.

Negli ultimi dieci anni, i batteri gram-negativi multiresistenti (MDR) sono diventati al centro di una maggiore attenzione, specialmente per quanto riguarda i pazienti in unità di terapia intensiva . La virulenza di questi patogeni MDR limita gravemente le opzioni terapeutiche praticabili. La polimixina E (colistina) è stata utilizzata per la prima volta negli anni ’60 ai primi anni’ 80. Tuttavia, il suo uso è caduto in disgrazia a causa della nefrotossicità e della neurotossicità correlate al farmaco percepite. Ha dimostrato un’eccellente attività in vitro contro molte specie di bacilli gram-negativi aerobici, compresi gli agenti patogeni MDR. Il meccanismo d’azione delle polimixine non è molto chiaro. Sono detergenti cationici e si ritiene che interagiscano con i fosfolipidi delle membrane cellulari batteriche, portando così ad un aumento della permeabilità della parete cellulare e della morte cellulare . L’uso della colistina nebulizzata è stato limitato principalmente ai pazienti con fibrosi cistica . Attualmente, si sa poco dell’utilità clinica della colistina nebulizzata nella popolazione generale di pazienti. Riportiamo la nostra esperienza con 21 pazienti che hanno ricevuto colistina nebulizzata per il trattamento della polmonite nosocomiale dovuta a patogeni MDR.

Metodi. Abbiamo preformato una revisione retrospettiva dei registri dei casi di pazienti del nostro ospedale (Singapore General Hospital, Singapore) che avevano polmonite nosocomiale e sono stati trattati con colistina nebulizzata. I pazienti sono stati identificati incrociando i database della farmacia e del laboratorio di microbiologia. La polmonite è stata diagnosticata sulla base di un reperto radiografico di una nuova e progressiva infiltrato polmonare e almeno 2 dei seguenti criteri clinici: una temperatura di >38°C, leucocitosi (definito come una conta leucocitaria di >di 10.000 cellule/µL) o leucopenia (definito come una conta leucocitaria di <4000 cellule/µL), e le prove cliniche suggestive di polmonite (ad esempio, purulenta delle secrezioni bronchiali e la diminuzione dell’ossigenazione) . La polmonite è stata considerata associata al ventilatore se l’insorgenza si è verificata dopo aver ricevuto la ventilazione meccanica per almeno 48 h e l’infezione è stata giudicata non essere stata incubata prima dell’inizio della ventilazione meccanica. I risultati della colorazione di gram degli aspirati tracheali sono stati considerati significativi se c’erano > 25 neutrofili e cells 10 cellule epiteliali per campo ad alta potenza. Inoltre, la diagnosi ha richiesto che la coltura di un campione di aspirato di espettorato o tubo endotracheale producesse Acinetobacter baumannii e/o ceppi di Pseudomonas aeruginosa resistenti a tutti gli antibiotici sistemici disponibili (β-lattami, chinoloni e aminoglicosidi) testati, ad eccezione delle polimixine. La gravità della malattia è stata valutata dal punteggio APACHE II determinato all’inizio dell’infezione.

Ai pazienti è stato richiesto di aver ricevuto una terapia con colistina nebulizzata per ⩾2 giorni da valutare. Il risultato primario era la cura clinica e / o microbiologica. I risultati clinici sono stati classificati come cura, miglioramento, fallimento o indeterminato . Sono stati valutati al momento della sospensione della terapia o al momento della dimissione dall’ospedale, a seconda di quale fosse precedente. I risultati microbiologici sono stati classificati come eradicazione, presunta eradicazione, presunta persistenza o indeterminata . Sono stati valutati sulla base dei risultati delle colture(se presenti) di campioni ottenuti dal sito originale di infezione in qualsiasi momento durante la terapia. Sono stati valutati anche i seguenti risultati secondari: tasso di mortalità grezzo (mortalità per tutte le cause), tasso di mortalità attribuibile (morte correlata alla polmonite), numero di giorni alla defervescenza, numero di giorni alla normalizzazione della conta dei globuli bianchi, durata della degenza in ospedale e/o unità di terapia intensiva e comparsa di effetti avversi correlati al farmaco. La funzionalità renale è stata monitorata giornalmente misurando il livello di creatinina sierica. L’insufficienza renale acuta è stata definita come una diminuzione del tasso di clearance della creatinina stimato del 50%, rispetto al tasso all’inizio della terapia, o un calo della funzionalità renale che ha reso necessaria una terapia sostitutiva renale.

Risultati. Tra il 1 ° giugno 2002 e il 1 ° settembre 2004, sono stati identificati 21 pazienti che hanno ricevuto colistin sulfometato nebulizzato (Colomicina; Pharmax) per il trattamento della polmonite dovuta a batteri gram-negativi MDR. I pazienti erano di varie etnie: 17 erano cinesi, 3 erano malesi e 1 era indiano. Tre dei 21 pazienti avevano una polmonite associata al ventilatore. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti sono state riassunte nella tabella 1. La polmonite era dovuta a MDR A. baumannii in 17 pazienti ed era dovuta a MDR P. aeruginosa in 4 pazienti. Il dosaggio di colistina nebulizzata utilizzato per la maggior parte dei pazienti (19 su 21) era di 1 milione di U (mg 80 mg) due volte al giorno; 1 paziente morbosamente obeso ha ricevuto 1 milione di U 3 volte al giorno e 1 paziente ustionato ha ricevuto 1 milione di U 4 volte al giorno. Ogni dose di colistina è stata ricostituita in 4 ml di soluzione salina normale e acqua per preparazioni iniettabili, secondo le istruzioni del produttore, per ottenere una soluzione isotonica, e ogni dose è stata nebulizzata immediatamente dopo la ricostituzione. La durata mediana della terapia con colistina nebulizzata è stata di 14 giorni (intervallo, 2-36 giorni). La maggior parte dei pazienti riceveva anche terapia antimicrobica sistemica (ad es. carbapenemi, piperacillina-tazobactam, aztreonam, sulfametossazolo-trimetoprim, vancomicina e/o ciprofloxacina) per infezioni concomitanti in altri siti, ma nessuno di questi agenti era attivo contro il patogeno MDR isolato. Nessuno dei pazienti ha ricevuto una terapia parenterale concomitante con colistina.

Diciotto (85,7%) di 21 pazienti hanno risposto favorevolmente alla terapia con colistina nebulizzata; la durata mediana della terapia per questo gruppo è stata di 14 giorni (intervallo, 5-36 giorni). Entrambi i risultati clinici favorevoli (cura clinica o miglioramento) e gli esiti microbiologici favorevoli sono stati osservati in 12 pazienti (57.1%) e l’esito microbiologico favorevole è stato osservato solo in altri 6 pazienti. Di 18 pazienti con un esito microbiologico favorevole 11 (61,1%) avevano documentato l’eradicazione del patogeno MDR e l’eradicazione era presunta nei restanti 7 pazienti. Altri risultati pertinenti sono riassunti nella tabella 1.

La morte dovuta a qualsiasi causa si è verificata in 10 pazienti su 21, per un tasso di mortalità grezzo del 46,7%. Tuttavia, 7 pazienti guariti da polmonite batterica MDR sono successivamente morti di condizioni sottostanti e non correlate (infarto miocardico in 2 pazienti; fascite necrotizzante in 1 paziente; cancro avanzato del colon in 1 paziente; e fallimento multiorgano secondario alla sepsi ma non correlato all’episodio di polmonite batterica MDR in fase di revisione in 3 pazienti). Per 3 pazienti, la morte è stata considerata correlata alla polmonite batterica MDR, per un tasso di mortalità attribuibile del 14,3%. La maggior parte dei pazienti ha tollerato bene la terapia con colistina nebulizzata. Due pazienti avevano una malattia renale di base, ma, in tutti i pazienti, la funzionalità renale prima dell’inizio e dopo la fine della terapia con colistina nebulizzata non differiva significativamente (cioè, la diminuzione della clearance della creatinina stimata, rispetto al tasso all’inizio della terapia, era <50%). Nessun sintomo di neurotossicità (ad es. parestesia facciale, vertigini, disturbi del linguaggio o confusione) è stato osservato clinicamente durante gli esami fisici giornalieri. Un paziente soffriva di broncospasmo probabilmente associato alla terapia con colistina nebulizzata, che si risolveva con l’interruzione della terapia con colistina e l’inizio del trattamento sintomatico con albuterolo nebulizzato.

Discussione. La prevalenza della resistenza a più farmaci tra i batteri gram-negativi sta aumentando a un ritmo allarmante, rendendo inefficaci molti agenti antimicrobici. Recentemente, c’è stato molto interesse riacceso nell’uso della polimixina E e della polimixina B per il trattamento delle infezioni gram-negative MDR . Nonostante la mancanza di dati sull’efficacia e la sicurezza da studi clinici randomizzati e controllati, questi agenti sono stati raccomandati come opzioni terapeutiche praticabili per la polmonite nosocomiale MDR e la polmonite associata al ventilatore MDR negli adulti .

La maggior parte dell’esperienza pubblicata sull’uso di colistina per il trattamento della polmonite ha coinvolto la somministrazione parenterale. Levin et al. hanno riportato la loro esperienza con 60 pazienti che avevano infezioni nosocomiali causate da MDR P. aeruginosa e MDR A. baumannii. Nel complesso, un risultato favorevole è stato osservato nel 58% dei pazienti. Tuttavia, hanno notato un tasso molto più basso di esito favorevole (25%) tra i pazienti con polmonite. La ragione per l’esito meno favorevole in questa coorte non è stata specificamente studiata, ma potrebbe essersi verificata perché la colistina somministrata per via parenterale ha raggiunto concentrazioni inadeguate nel fluido di rivestimento epiteliale del parenchima polmonare. Inoltre, la disfunzione renale è stata ripetutamente segnalata come un importante effetto avverso associato alla terapia con colistina per via endovenosa . Alla luce di questi risultati, la colistina nebulizzata è stata ritenuta una scelta ragionevole per la terapia, per ridurre al minimo l’esposizione sistemica e per ottimizzare il rapporto rischio-beneficio della terapia con colistina.

Ci sono rapporti aneddotici riguardanti la terapia con colistina nebulizzata in 3 pazienti e 8 pazienti . Per quanto ne sappiamo, il nostro studio è la più grande serie di casi fino ad oggi che attesta l’efficacia e la sicurezza della terapia con colistina nebulizzata nella popolazione generale di pazienti. Coerentemente con i risultati precedenti, abbiamo notato una risposta clinica e/o microbiologica ragionevolmente soddisfacente nella maggior parte dei pazienti che erano altrimenti non trattabili con agenti antimicrobici disponibili. Inoltre, non abbiamo osservato un’incidenza significativa di disfunzione renale associata alla terapia con colistina nebulizzata. Sebbene sia stata osservata una risposta microbiologica favorevole in 18 pazienti, una risposta clinica favorevole è stata osservata solo in 12 pazienti. Nei restanti 6 pazienti, i risultati di febbre, leucocitosi o radiografia del torace non si sono risolti o migliorati; le ragioni potrebbero essere malattie di base e/o infezioni concomitanti con altri agenti patogeni confondenti non sensibili alla colistina (ad esempio, Staphylococcus aureus resistente alla meticillina).

Abbiamo riconosciuto che la vera efficacia della terapia con colistina nebulizzata non poteva essere valutata con precisione a causa della mancanza di un gruppo di controllo. Come con qualsiasi studio retrospettivo, il numero osservato di giorni per l’eradicazione microbiologica documentata, la normalizzazione della leucocitosi e la defervescenza dipendevano dalla frequenza del campionamento. Inoltre, gli esiti clinici osservati (ad esempio, normalizzazione della leucocitosi e defervescenza) dipendevano da altri processi infettivi coesistenti. Nonostante ciò, la nostra esperienza corrobora precedenti casi che la colistina nebulizzata potrebbe essere una valida opzione terapeutica per la polmonite causata da batteri gram-negativi MDR. Fornisce inoltre supporto per le raccomandazioni contenute nelle linee guida sulla gestione della polmonite nosocomiale . Sono necessari studi clinici prospettici più ampi per convalidare ulteriormente l’efficacia e la sicurezza della terapia con colistina nebulizzata.

Riconoscimenti

Potenziali conflitti di interesse. V. A. T. ha ricevuto borse di ricerca illimitate da AstraZeneca e parlando honoraria da Elan Pharmaceuticals. Tutti gli altri autori: nessun conflitto.