β-ラクタムに対する即時アレルギー反応の診断におけるアモキシシリンおよびアモキシシリン-クラブラン酸決定基の重要性

概要

背景：β-ラクタム抗生物質に対する即時アレルギー反応は、最も重要な薬物過敏症の一つであると考えられている。 主要な、マイナーなペニシリンの決定基の組合せを用いる肯定的な皮テスト(ST)は通常否定的なSTが通常口頭挑戦テスト(OCT)に先行している一方被告人の薬剤の回避を推薦して十分です。 最近，ａｍｘアレルギーの診断におけるアモキシシリン（ＡＭＸ）Ｓ ｔの役割に関する懸念が提起されている。 目的：本研究の目的は、AMXまたはAMX-クラブラン酸（AMX-C）に対する即時過敏反応を有する患者のSTsにおけるAMX決定基の相加的価値を調べることであった。 メソッド: 即時ＡＭＸまたはＡＭＸ-Ｃアレルギーの病歴を有する患者は，ペニシロイルポリリジン（ＰＰＬ）およびマイナー決定因子ならびにＡＭＸの組み合わせを用いてＳ ｔを施行した。 必要に応じて、ＡＭＸ−Ｃを有するＳＴを添加した。 結果：三十から一患者を評価した。 ＡＭＸアレルギーの既往がある患者は，ＡＭＸ成分のみに陽性反応を示した。 ＡＭＸ-Ｃアレルギー患者はＡＭＸ-Ｃ成分のみにｓ ｔ反応が陽性であった。 さらに、14人の患者（AMXと13人、AMX-Cアレルギーを持つ1人）のみがPPLに陽性反応を示したのに対し、ほとんどの患者（54人）はPPLに陽性反応を示した。8％）は、他の決定因子に陽性反応を示した。 ＡＭＸ陽性の一人の患者は，試験後にいくつかのじん麻疹病変を発症した。 結論：AMXおよびAMX-Cによる皮膚検査は、これらの薬物に対する即時アレルギーを有する患者において必須である。 それを行う失敗は危険なOCTの間にanaphylactic反作用のこれらの患者を危険にさらす偽陰性STで起因するかもしれません。

©2016S.Karger AG,Basel

はじめに

β-ラクタム（BL）抗生物質に対するアレルギーは、主要な公衆衛生上の問題であると考えられている。 疫学的データは、人口の8％までがBLアレルギーの陽性歴を有することを示唆しているが、これらの患者のごく一部のみが真のアレルギーを有する。 BLへのアレルギーの患者を誤って分類することは大きな影響を及ぼし、罹患率および死亡率にも影響を及ぼす可能性がある。 したがって、この病状を確認するために標準化された客観的措置を使用することが重要です。 BL過敏症には、”即時”と”非即時”の二つの形態があります。 即時の、IgE仲介されたアレルギーは問題の薬剤を取った後1hの内で発生する厳しい、可能性としては生命にかかわるanaphylactic反作用から成っています。 非免疫過敏反応は、BL投与から<24時間以内に現れることがあり、一般的には生命を脅かすことのない発疹からなる。

IgE媒介性過敏症を速やかに診断するために、皮膚試験（ST）に続いて経口チャレンジ試験（OCT）を厳格な医学的監督下で実施することが保証されてい いくつかの機関は、IgE媒介過敏症の高い臨床的疑いがあるがSTの結果が陰性である場合に好塩基球活性化試験を使用するが、この試験はほとんどの STはペニシリンGを含むあるマイナーな決定基とともにFDA公認の主要な決定基のペニシロイルポリリシン(PPL)を含む複数のペニシリンの決定基、およびベンジルペニシリン、ベンジルペニシロイン酸およびベンジルペニシロイン酸を含んでいる別のマイナーな決定基の混合物(MDM)を使用してヨーロッパで利用できるされますされます。 あるグループはまた被告人の薬剤によって皮のテストのためにAMX clavulanate（AMX-C）の有無にかかわらずアモキシシリン（AMX）を、使用します。 残念ながら、最適なSTレジメンとOCTプロトコルに関するコンセンサスは存在しません。 BLに対する即時性のIgE媒介性過敏症が疑われる患者では、STが陰性の場合、すべての利用可能な決定因子（PPL、MDM、ペニシリンG、およびAMX）でSTsを実行し、OTCに続 それにもかかわらず、ＭＤＭおよびＡＭＸの両方をＳＴ試薬として使用する必要性に関する懸念が提起されている。 米国では、ペニシリンのアレルギーの歴史の未選択の患者の非常に大きいグループでSTが否定的だったら口頭AMXの挑戦に先行しているPPLおよびペニシリンGとのだけ皮のテストを使用して議定書と安全に評価できることが示されていました。

我々の研究の目的は、AMXおよび/またはAMX-Cに対する即時過敏症の陽性歴と陽性ペニシリンSTの両方を有するペニシリンアレルギーの個人の小さな、高度に選択されたグループを皮膚検査する際のAMXおよびAMX-C決定因子の安全性および相加的価値を調べることであった。

メソッド

患者と研究デザイン

これは、イスラエルのKfar SabaのMeir Medical Centerのアレルギーと臨床免疫学ユニットで2011年から2015年の間に実施された前向き研究 この研究には、BL過敏症の評価のために外来診療所に紹介されたすべての被験者が含まれていた。

包含基準は、患者の年齢に関係なく、AMXまたはAMX-Cに対する即時反応の陽性歴と、試験された決定基の少なくとも一つに対するST反応の陽性歴であった。 即時反応は、臨床的に関連する徴候または症状として定義された：蕁麻疹、そう痒症、血管浮腫、胃腸症状、呼吸困難、またはアナフィラキシーショック（少なくとも二つの異なるシステムを含む）は、薬物投与後1時間以内に開始する。

除外基準には、薬物投与後1時間より長く始まるペニシリンに対する非免疫反応、別のBLに対するアレルギーの陽性歴が含まれていた（すなわち、ペニシリンに対するアレルギーの陽性歴が含まれていた）。 セファロスポリン）、薬物投与後の未知の時間に始まる反応、および未知の理由のために、ペニシリンにアレルギーとして”タグ付け”された過敏反応の記憶 即時反応の陽性歴を有するが、試験されたすべての決定基に対するST結果が陰性の患者も、現在の研究から除外された。 この研究は地元の倫理委員会によって承認されました。

皮膚検査

すべての被験者は、過敏症の疑いのあるタイプを適切に定義するために、アレルギー専門医によって徹底的にインタビューされました。 その後、すべての患者は、ＰＰＬ（１：１ ０および１：１）、ＭＤＭ（１：１ ０および１：１）、およびＡＭＸ（１：１ ０および１：１）（Ｄｉａｔｅｒ、Ｍａｄｒｉｄ、Ｓｐａｉｎ）およびペニシリンＧ１ ０，０ ０ ０Ｕ／ｍｌ（Ｔｅｖａ、Ｉｓｒａｅｌ）を有するＳＴを受けた。 犯人ＢＬがＡＭＸ−Ｃであった場合、患者はまた、ＡＭＸ−Ｃ２ ０ｍｇ／ｍｌ（Ａｕｇｍｅｎｔｉｎ；Ｇｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ，Ｂｒｅｎｔｆｏｒｄ，ＵＫ）で試験した。 正常な生理食塩水およびヒスタミンリン酸塩（Histatrol;ALK,Washington,N.Y.,USA）（それぞれ、刺し傷および皮内試験のための2.75および0.275mg/ml）は、陰性および陽性対照とし 最も長いwheal直径が陽性のフレアとともに、対照と比較して≥5mmであった場合、STは陽性と考えられた。

最初に刺しSTを行い、陰性の場合は皮内STを行い、最初は低濃度、陰性の場合は高濃度で行った。 STの結果は、アレルギー専門医によって15分後に読み取られた。 STの結果が読まれた後、患者は1hのために観察され、STと関連している悪影響を文書化するためにフォローアップの電話インタビューは1週後に行

統計分析

データはExcel2007を使用して入力および集計されました。 統計分析は、ＳＰＳＳバージョン１ ９ソフトウェアを使用して行った。 データは、連続変数の平均と標準誤差として表示されます。 群間の比較は、連続変数に対するＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定およびカテゴリ変数に対するＦｉｓｈｅｒの正確検定を用いて行った。 仮説のすべての検定は、両側確率値がp<0.05であった場合に有意であると考えられた。

結果

BL過敏症の疑いのある合計796人の患者が評価されました。 八十から九人の患者（11.2％）は、BLへの即時アレルギーの正の病歴を持っていた。 二十から九患者（3.6％）は、テストされたすべての決定基に負のSTを持っていたし、本研究から除外されました。 残りの60人の患者（7.5％）は、陽性STと組み合わせた即時IgE媒介アレルギーと互換性のある歴史を持っていた。三十から一人の患者（3.9％）は、AMXまたはAMX-Cに直 残りの29人の患者にnonpenicillin BLの肯定的な歴史がありました（すなわち。 セファロスポリン）と、したがって、現在の研究から除外されました。 STは、prickによって6人の患者（19.3％）、より低い濃度の皮内試験によって5人の患者（16.1％）、およびより高い濃度の皮内試験によって20人の患者（64.5％）で陽性であった。 患者の特徴を表1に示す。 犯人の薬は24人（77.4％）でAMXでした。 蕁麻疹は、血管浮腫の有無にかかわらず、最も頻繁な臨床徴候であり、29人の患者（93.5％）に問題のある薬物を服用してから1時間以内に現れる。 患者の年齢分布は広く、9ヶ月から72歳までの範囲であった。

十六人の患者（51.6％）は、AMX成分に陽性のSTを有していた。 AMXアレルギーの既往がある8人の患者（25.8％）は、AMX成分のみに反応した（図1）。 1). さらに、14人の患者（45.1％）、13人のAMXおよび1人のAMX-CアレルギーのみがPPLに対して陽性反応を示したのに対し、大多数の患者（54.9％）はPPL以外の一つ以上の決定基に陽性反応を示した（図。 1). 2人（6.5%）、AMXと1人、AMX-Cアレルギーの1人のみがペニシリンGに陽性反応を示し、AMX-Cアレルギーの7人のうち、AMX-cのみに陽性反応を示し、3人の患者がAMXとAMX-Cに陽性反応を示し、1人の患者がAMX-CとペニシリンGに陽性反応を示し、1人の患者がPPLにのみ陽性反応を示した。

AMX成分に陰性反応を示した患者は陽性反応を示した患者よりも若い傾向があったが、この差は統計的有意性に達しなかった（それぞれ15.4±17.1および24.6±27年;p=0.2）。 アレルギー反応と試験との間の時間間隔を含む、AMXに対するST反応が陽性である患者と陽性でない患者の間の人口統計学的または臨床データに差は見

STがAMXのみに陽性であった15歳の患者を除き、有害事象は記録されなかった。 ＳＴ直後に数回のじん麻疹病変を伴う全身性そうようを発症し，ｓｔ後の濃度が高いほど陰性であった。 筋肉内エピネフリンおよび経口抗ヒスタミン薬は、数分以内にすべての症状の解決をもたらした。

ディスカッション

70年以上にわたり、アクティブで臨床的に有意なIgE媒介ペニシリンアレルギーについて未確認のペニシリンアレルギーの病歴を持つ多数の個体を安全に評価するための最適なプロトコルは、依然として議論の余地がある。 観察中の経口AMXチャレンジは、金本位制試験と考えられています。 皮のテストは本質的に深刻な口頭挑戦の反作用の数を最小にするために行われますけれどもまだペニシリンのアレルギーをoverdiagnoseません。 以前、ペニシリンへの即時のアレルギーの患者の高い割合がSTのペニシリン(PPL)の主成分に反応することが信じられていました。 これらの患者のわずかな割合は、マイナーな決定要因として定義された他のペニシリン代謝産物に反応した。 長年にわたって、調査はマイナーな決定基とPPLを結合することがBLに即時のアレルギーを持っていることの疑われる患者の評価のために適切であるこ それにもかかわらず、最近のデータは、古典的なベンジルペニシリン抗生物質の使用から新しい半合成ペニシリン、特にAMXおよびAMX-Cへのシフトが、PPLをペニシリンアレルギーの評価において最も関連性の高いハプテンではなくなったことを示唆している。 蓄積された証拠は、AMXおよびAMX-Cの側鎖に対する特異的選択的反応が、一般的なBL構造に対する交差反応よりも重要な免疫学的機構であることを示唆している。 BLへの疑われたアレルギーのそれらの患者をテストするときamxまたはAMX-Cのような半合成のペニシリンを使用してヨーロッパの複数の中心の共通 但し、米国のある中心は、特に、まだ半合成のペニシリンなしでPPLの使用を推薦します。

本研究では、半合成ペニシリン、AMXおよびAMX-C、およびペニシリンST陽性のペニシリンアレルギーの陽性歴を有する非常に小さなサブグループを特 さらに、患者の半数以上がAMX成分に陽性反応を示し、患者の約26％がこの成分のみに選択的に陽性のST結果を示した。 この発見は、以前の出版物からの結果と一致しています。 さらに，患者の半数未満が主要な決定因子ＰＰＬに反応した。 したがって、最近メイシーによって示唆されたように、ペニシリンG決定基とPPLのみを使用すると、私たちの患者（54.9％）の半分以上で偽陰性ST結果をもたらし これらの陽性ＡＭＸまたはＡＭＸ-Ｃ Ｓ ｔ結果の臨床的意義は分かっていないが，これらの患者は経口チャレンジを受けなかったため，偽陰性Ｓ ｔはOCTＴ後のアナフィラキシーで生命を脅かす反応を有する患者を危険にさらす可能性がある。

AMX-cについては、AMX-Cアレルギー患者の数はかなり少なかった。 それにもかかわらず、2人の患者のうち7人（28.5％）のみが”古典的な”決定因子の一つに反応したが、これらの患者のほとんどはAMXとAMX-Cのいずれかまたは両方にしか反応しなかった。 もう一度、この亜集団を検査したときにAMXまたはAMX-Cを使用しなかった場合、7人の患者のうち5人（71.5％）で偽陰性の結果が得られたであろう。

ペニシリンアレルギーの被験者の臨床的提示は、マイナーな決定因子と比較して主要に対する免疫学的応答に関して異なることが示唆されている。 主要な決定要因への肯定的なSTの主題はBLへの露出の後で蕁麻疹の発疹に苦しむ傾向がありますが、マイナーな決定要因への肯定的なSTの主題はBLへの露出の後でアナフィラキシーの衝撃により頻繁に苦しむために報告されます。 主要な決定要因については、この現象はベンジルペニシリンに対するIgG遮断抗体の発症に関連しており、全身反応の発症を予防していると推測され 我々の研究では、陽性または陰性のAMX ST反応を有する患者の間に有意な疫学的または臨床的差はなかった。 これはおそらく、我々の被験者における臨床的提示徴候としての蕁麻疹の小さいサンプルサイズと高い割合によるものである。

AMXおよびAMX-CによるSTに続く副作用には、蕁麻疹性発疹が主に含まれますが、まれなアナフィラキシーショックの症例も記載されています。 ST後の全体的な副作用の報告された率は、研究に応じて症例の5-11％の範囲である。 本研究では、STがAMXにのみ陽性であった1人の患者（3.2％）のみが、治療が投与された直後に消失した軽度の蕁麻疹発疹を発症した。

この研究にはいくつかの制限があります。 最初は少数の患者です。 それにもかかわらず、私たちの調査結果は他の調査結果と一致しています。 第二に、我々は安全性と倫理的な理由のために、即時のアレルギー診断を確認するための金本位であるOCTを実行しませんでした。 これは、臨床ガイドラインと一般的な慣行に従っています。 肯定的な口頭挑戦からの罹患率の潜在的な減少はまだ不正確なペニシリンのアレルギーの指定と関連付けられる知られていた罹患率と比較される

第三に、クラブラン酸アレルギーの評価に好ましい決定因子であるクラブラン酸キット（Diater）は、研究実施時には利用できなかったため、使用しませんでした。 皮膚試験に使用されるAMX-Cは、より高い濃度での刺激作用の可能性があるため、20mg/mlの濃度に制限され、したがって試験の感度が低下する。

結論として、現在の研究では、STsをAMXおよびAMX-C決定基と一緒に使用することは、これらの薬物に対する即時のアレルギー反応の陽性歴を有する患者には必須であることが指摘されている。 これらは現在、一般的に使用されているペニシリンであるため、ペニシリン皮膚検査を行う際にそれらを含めることができないと、これらの成分を欠いている偽陰性STに基づく不当なOCTにさらされると、BLに対する即時反応を有する患者を危険にさらす可能性がある。

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