コレステロール

コレステロール生合成編集

コレステロール生合成は、脊椎動物のほぼすべての細胞の滑らかな小胞体で起こる。 同位体の印の調査によって、rittenbergおよびBlochはコレステロールのすべての炭素原子がアセチルの補酵素Aの形でアセテートから最終的に、来ることを示した。 コレステロールの生合成の広いラインを記述するためにおよそ別の30年間の研究を取ったが多くの酵素および機械論的な細部はこれまでに未知で コレステロールの統合の主要なステップは次のとおりです:

簡単に言えば、これらの反応は以下のように分類することができる:

1. 3つのアセチルCoA分子が結合してメバロン酸を形成し、3-ホスホメバロン酸5-ピロリン酸にリン酸化される。
2. 3-ホスホメバロン酸5-ピロリン酸は脱炭酸され、イソペンテニルピロリン酸に脱リンされる。
3. 六つのイソペンテニルピロリン酸分子の連続的なアセンブリは、ゲラニルピロリン酸とファルネシルピロリン酸を介してスクアレンを起源とする。
4. スクアレンはラノステロールを与える。
5. ラノステロールは、三つのメチル(–CH3)基の除去、二重結合の置換、側鎖二重結合の還元を含む多数の連続した酵素的触媒反応の後にコレステロールに変換される。

コレステロールの分解Edit

人間はコレステロールの構造をCO2とH2Oに代謝することはできません。 いくつかの無傷のコレステロールは、コプロスタノールやコレスタノールなどの中性ステロイドに細菌によって変換される腸に胆汁に分泌されます。

コレステロールおよびその誘導体の全分解は特定の細菌で起こるが、代謝経路はまだ不明である。

コレステロールの調節Edit

ヒトにおけるコレステロール産生は、細胞の小胞体に存在するコレステロールの濃度によって直接調節され、低密度リポタンパク質（LDL）に存在するコレステロールの血漿レベルと間接的な関係を有する。 食物中のコレステロールの高摂取は、内因性産生の正味の減少をもたらし、その逆もまた同様である。 細胞性コレステロール恒常性の主な調節機構は、SREBPs（ステロール調節要素結合タンパク質1および2）を中心とした複雑な分子系に存在するようである。 小胞体の膜中のコレステロールの臨界濃度の存在下で、SREBPsは、他の二つの重要な調節タンパク質との複合体を確立します: SCAP（SREBP-切断活性化タンパク質）およびInsig（インスリン誘導遺伝子）1および2。 小胞体中のコレステロール濃度が低下すると、InsigsはSREBP-SCAP複合体から解離し、複合体はSrebpがs1PおよびS2P（サイト1および2プロテアーゼ：サイト1および2 切断されたSREBPは細胞核に移動し、そこでsre（ステロール調節要素）に結合する転写因子として作用する。: ステロール調節要素）ステロールの細胞および体の恒常性に関連する一連の遺伝子の、それらの転写を調節する。 Ｉｎｓｉｇ-ＳＣＡＰ-ＳＲＥＢＰ系によって調節される遺伝子には，コレステロールの生合成経路における制限酵素である低密度リポ蛋白受容体（ＬＤＬＲ）とヒドロキシ-メチル-グルタリルＣｏａ-レダクターゼ（ＨＭＧ-Ｃｏａ-レダクターゼ）がある。次の図は、上記の概念をグラフィカルに示しています:

1985年にノーベル生理学-医学賞を受賞したリポタンパク質コレステロールのエンドサイトーシス取り込みの細胞メカニズムを解明した後、Michael S.BrownとJoseph L.Goldsteinは、体コレストロールの調節のSREBPs経路の発見とキャラクタリゼーションに直接参加している。 これらの進歩は、様々なヒト疾患、主にアテローム性動脈硬化性血管疾患の病態生理のより良い理解の基礎となっている、急性心筋梗塞や脳卒中を介して、西の世界での死亡の主な原因と最も強力な低コレステロール血症薬の薬理学の基礎：スタチン。

脂質低下療法は、全死因死亡率、心血管死亡率、および脳卒中リスクの低下と一貫して関連していることに注意することが重要です。 スタチンによる治療は、古典的には、主に筋肉痛の形の筋肉レベルで、副作用の頻度が高いと考えられている。 スタチンとプラセボを比較した無作為化二重盲検試験では、スタチンを服用している患者とプラセボのみを服用していた患者において筋肉痛の頻度が同様であり、この悪影響の認識に対する示唆の影響を実証している。 これはノセボ効果と呼ばれています。