スペインのクロザピンと無顆粒球症：私たちはより安全な人口を持っていますか？ 5年間の血液学的フォローアップ/Revista de Psiquiatría y Salud Mental|英語版)

はじめに

第二世代抗精神病薬であるクロザピンは、典型的および非定型の他の既存の抗精神病薬よりも効果的であることが証明されているため、難治性統合失調症患者に選択される治療法です。1-7 1958年に発見され、それは最初の非定型抗精神病薬であり、陽性および陰性の統合失調症症状の治療に有効であり、8、9は、錐体外路の有害作用に関する良好なプロファイルに加えて、当時の科学的および臨床的世界で大きな期待を生み出した。 しかし、その開発と商業化は、クロザピンで治療されている間にフィンランドで無顆粒球症を発症した患者に関する情報のために、1975年に中断された。8,10,11

後年、血液モニタリングを含む研究が実施され、臨床的に良好な結果が示された。7,12clozapineの使用はまた厳密な血の監視に応じてある抵抗力がある精神分裂症の患者のための排他的な処置として1990年に食品医薬品局（FDA）によって承認され それ以来、クロザピンは1993年に厚生省によって出された厳しい条件の下で徐々に再導入され、治療を開始する前に、最初の18週間は毎週、その後は毎月、その適用を制限し、差動白血球数の厳格なチェックを強制することによって、その制御された使用を保証した（図）。 1および2）。

図1.

最初の18週間の白血球数(n=231)。

(0.12MB）。

図2.

18週数(n=231)。

(0.28MB）。

無顆粒球症および好中球減少症の発生率は、サンプルサイズおよび研究が完了した場所に応じて、顕著な変動を示す。13より大きいサンプルサイズのフォローアップのコホートでは、およそ1%および3%の発生はそれぞれ無顆粒球症およびneutropeniaのために観察されました。無顆粒球症の症例の14-16では、95％が治療の最初の6ヶ月以内に現れ、リスクは最初の3ヶ月でさらに大きくなった。16クロザピンが無顆粒球症を誘導する正確なメカニズムは完全には明らかではない。 それは免疫を介した反応17を伴うという証拠があり、研究された集団の民族性や年齢などの特定の要因が介入する可能性があるという証拠があ14-16,18-21我々は、この薬が耐性患者を治療するためにいかに重要であるか、そして無顆粒球症のリスクに関するデータが私たちの人口にどのようにほとん その結果、血液dyscrasiasを発症するリスクを評価するために、我々はクロザピン診療所で治療を受けている患者のコホートのこの前向きな5年間のフォローアップを準備した（表1と2）。

方法と材料

この研究には、バルセロナのClínico病院の神経科学研究所の外来診療のClozapine Clinicで治療された患者のコホートが含まれています。 患者は、精神病症状を伴う統合失調症、統合失調感情障害または双極性障害の診断のためにICD-10によって定義された基準を満たした。 彼らは以前の抗精神病薬治療に対する抵抗性のためにクロザピンによる治療を開始した。 この抵抗は2つの抗精神病薬の治療上の適量の連続した処置にもかかわらず精神病の徴候の持続によって、互いの6か月以内に管理されて定義されます;またはまた深刻で不利でか治療不可能な神経学的な反作用による他の抗精神病薬との処置への不耐性によって(錐体外路の徴候か遅発性のジスキネジー)。

これらの患者に対して、白血球数および絶対好中球数は、現在の規制に従って、治療の最初の18週間の間に毎週、その後毎月行われた。

クロザピンとノルクロザピンの血漿濃度は、112人の患者のサブグループにおける高速液体クロマトグラフィーによって決定された。 このサブグループには、この技術が私たちの研究室で利用可能になった後に研究に参加したすべての患者が含まれていました。

血液評価を参照して、我々は、症例が当センターで少なくとも4ヶ月のフォローアップを受けており、他のセンターからの症例については24ヶ月以上のフ フォローアップのプロシージャを指示する規則が有効に入った前にclozapineの処置を始めた患者はまた含まれていました。22

この研究の目的のために、白血球減少症、好中球減少症および無顆粒球症に使用される定義は、国際的に受け入れられている定義である。 白血球減少症は、3×109/L未満の白血球数によって定義され、好中球減少症は、0.5×109/Lと1.5×109/Lの間の好中球数であった。無顆粒球症は、0.5×109/L未満の顆粒球数と定義された。 同様に、好中球増加症および白血球増加症の定義は、それぞれ7.5×109/L未満の好中球数および11.5×109/L未満の白血球数であった。 本研究では、時間基準は、毎週のフォローアップの間に3つの連続した異常カウントと毎月のフォローアップの間に2と定義されました。＜8552＞＜2376＞実施した測定における好中球値と白血球値の差の分析には、初期測定から以下の測定まで、繰り返し測定に分散分析を用いた。 有意差が生じた点を決定するために、被験者内で先験的であったコントラストを計算し、各決定を最初の決定と比較した。

結果

サンプルは271人の患者で構成され、そのうちの63.5％が男性であった。 平均年齢は32.3歳（標準偏差10.5）で、間隔は18.2歳から78.7歳になった。 フォローアップの間にclozapineの管理される適量は25と600mg/dayの間にありました。 投与された平均用量は227.6mg/日（SD118.7）であり、中央値は200mg/日であった。

クロザピンとノルクロザピンの血漿濃度は、コホートの112人の患者のサブグループで監視され、平均用量が207.6mg/日の38人の女性と平均用量が256mg/日の74人の男性で構成された。 クロザピンおよびノルクロザピンの血漿濃度は、女性ではそれぞれ239.1ng/mlおよび138.2ng/ml、男性ではそれぞれ274.7ng/mlおよび166.3ng/mlであった。

フォローアップの最初の18週間を完了した合計231例のうち、白血球減少症3例（1.3％）、好中球減少症7例（3.0％）、無顆粒球症の症例は観察されなかった。

最初の数週間の好中球および白血球数の急激な増加が注目を集めた。 この増加は、これらのカウントとベースカウントの間に有意な差があると、第二と第三週の間に最大ポイントに達しました。 この点の後で、計算は相違が好中球のための最後の4週の間におよび白血球のための最後の10週の間に重要になるまで漸進的に減り始めました。

次の2年間のフォローアップでは、この差は有意性を維持した（P

0.ピライの痕跡によると、005）、カウントは安定する傾向があったが。 白血球減少症および好中球減少症の一つの新しいケースは、総サンプル（n=120）の観察されました。

5年間に69人の患者の血液学的カウントの完全な毎月のフォローアップがありました。 これらの年の間に、白血球減少症または好中球減少症の新しい症例は観察されず、カウントの曲線は限界に向かって水平になる傾向があった。

上記2例のうち、好中球数を低く保つために1例で治療を中断することを決定し、他の例では単純なてんかん発作の出現により治療を中断すること

ディスカッション

クロザピンで治療された患者のコホートでは、追跡の最初の数ヶ月に集中して3％の好中球減少症の有病率が観察され、これは他の著者23患者は無顆粒球症を提示しなかった。

サンプル中の大多数の患者は、耐性精神病と診断されたか、または他の抗精神病薬治療の使用に関連する重大な副作用を示した。

耐性統合失調症の有病率の推定は、その定義によって異なるが、統合失調症患者の五分の一から三分の一の間で抗精神病治療に対する最適ではない応答を有すると推定されている。 これは、統合失調症の処置の他の抗精神病薬上のクロザピンの利点のための現在の科学的証拠にもかかわらず、この薬剤がunderused続けていることの注24米国では、他の抗精神病薬と比較してクロザピン処方の割合は3.5％に達しなかった2008-2009期間中。25イタリアのサンプルでは、観察された割合は1.5％であった。26

クロザピンの処方は、よだれ、めまい、便秘、およびメタボリックシンドローム、無顆粒球症、心筋炎、心筋症、発作閾値の低下などの患者の罹患率および死亡率を高める可能性のある他の症状のような副作用によって制限されるようである。 さらに、最近発表された研究では、Tiihonen et al.27（統合失調症と診断されたフィンランドのコホート66,881人に対して10年間のフォローアップが行われた）、著者らは、クロザピンによって治療された患者は、他の抗精神病薬を服用した患者および抗精神病薬を定期的に服用していない患者と比較して、早死のリスクが最も低いと結論づけた。 この保護効果は、自殺リスクの減少によって部分的に媒介される可能性がある。28著者らは、クロザピンの使用に関する制限が”何千もの早死死を引き起こした可能性があることを示唆した。”

クロザピン治療中の患者の大部分が耐性であるか、以前に他の抗精神病薬に有意な悪影響を及ぼしていたという事実は、クロザピン治療を中断す 多くの医師は、それが関与する可能性のあるリスクにもかかわらず、好中球減少症の病歴を有する患者におけるクロザピンの再初期化を検討する。29,30

クロザピンは、好中球減少症と直接的（以前に調べたように）および間接的に関連している可能性があります。 後者の例には、良性の民族的好中球減少症、付随して投与される他の薬物の副作用、またはクロザピンとの相互作用および医学的併存疾患が含まれる。これらの患者における好中球減少症の管理のために記載されている29の方法には、リチウムの同時投与、顆粒球生成刺激因子の投与、および併用薬物の合理的な管理が含まれる。 これらの治療法は安全マージンを提供しますが、限られた数の症例でしか使用されておらず、証拠のレベルは依然として弱いです。29,31,32

clozapineの使用と関連付けられる議定書は患者とヘルスケアサービスのために非常に高価である。 この薬剤の有効性そして安全で利用できる現在の証拠およびこの調査の結果はclozapineの使用法およびフォローアップのための議定書を見直し、論議し始 処置の最初の6か月に集中されるより大きい危険および最初の年後の無顆粒球症の危険を考慮に入れて–監視を指定しない他の薬剤のそれと等しい–私達は最初の18週の週間フォローアップ、最初の年の残り中の月例フォローアップおよびその後隔月フォローアップを維持することを支持している。 この変更は、患者と医療サービスのための低コストを伴う可能性があり、また、フォローアップと治療への遵守を向上させることができます。

倫理的責任人間と動物の被験者の保護

著者らは、その後の手順は、責任ある臨床研究倫理委員会の規則および世界医師会およびヘルシンキ宣言に従ったものであったことを宣言している。

データの機密性

著者らは、患者データの公開に関するワークセンターの議定書に従っており、研究に含まれるすべての患者が十分な情報を受け取り、その研究に参加するための書面によるインフォームドコンセントを与えていることを宣言している。

プライバシーとインフォームドコンセントの権利

著者は、記事に記載されている患者および/または被験者のインフォームドコンセントを取得している必要があります。 通信のための著者は、この文書を所有している必要があります。

Bernardoは研究のための資金を受け取ったおよび/または次の会社が組織する活動のコンサルタントおよび/またはスピーカーとして機能した:Adamet、Almirall、Bristol-Myers Squibb、Eli Lilly、Janssen-Cilag、Mylan、ファイザー、Rocher Jovi。Jans Jansen-Cilag Jans Jansen-Cilag Jans Jansen-Cilag Jans Jansen-Cilag Jans Jansen-Cilag Jans Janssen-Cilag

ポンズ博士は、以下の企業のコンサルタントおよび/またはスピーカーとして行動しています。Jans Jensen-Cilag and Johnson&Johnson。Johnson博士は、janssen-Cilag and Johnson&Johnsonのコンサルタントおよび/またはスピーカーとして行動しています。