セリアック病における悪性リンパ腫：腸障害型T細胞リンパ腫|Gut以外のリンパ腫タイプのリスク増加の証拠

ディスカッション

セリアック病におけるリンパ腫特性の最初の大規模な集団ベースの評価である私たちの研究は、セリアック病と悪性リンパ腫との関連がETTLに限定されるのではなく、他のタイプのT細胞Nhl、さらに重要なのは、セリアック病における悪性リンパ腫の大部分を構成するB細胞Nhlを含むことを示している。一般的な人口。 実際，ＥＴＴＬ症例はＮＨＬ症例の三分の一のみであり，全Ｔ細胞リンパ腫の半分であり，以前に報告された値よりも著しく低い値であった。4-8,24さらに、位置に関して、我々の研究は、関連が原発性胃腸リンパ腫に限定されないだけでなく、BおよびT細胞表現型の両方の胃腸管外の悪性リンパ腫 いくつかの以前の研究は、現代の免疫染色法を用いてセリアック病関連悪性リンパ腫を分類している。7,8,11件中23件目から24件目までを表示しています。別の8では、11の13のリンパ腫はT細胞型であり、8つは腸起源（節または節外）であった。しかし、両方の研究には、セリアック病の診断前に発生したリンパ腫が含まれており、潜在的なセリアック病の調査を開始するリンパ腫型すなわち、胃腸リンパ腫、特にT細胞表現型のリンパ腫が好まれていた可能性がある。 古い研究、主に症例シリーズは、主に胃腸腫瘍起源の症例を報告している。1,4-6,24不十分に定義されたセリアック病コホートを含む制限1,5,6と主に大学病院からのケース募集4,6は、セリアック病とリンパ腫の両方に関して異常な症例の過剰表現につながっている可能性があります。 NHLの最近のイタリアの人口ベースのケースコントロール研究（セリアック病に関連する六つのケースを含む）は、それぞれセリアック病に関連するT細胞リンパ腫と原発性胃腸NHLの20倍に近いオッズ比（ORs）の増加を報告したが、精度は低く、B細胞NHLと非腸NHLのORsは定量化されなかった。11症例参加率が低い（<50％）と、すでに治療中の患者の除外は、研究からの推論をさらに制限した。 興味深いことに、ヘルペス状皮膚炎（セリアック病と密接に関連するグルテン不耐症の皮膚疾患）に関連する悪性リンパ腫のスウェーデンの集団ベースの研究は、b細胞NHLとして五つのレビューされた症例（流行し、インシデントリンパ腫のミックス）を分類した。25

私たちの研究の強みは、比較的大きなサイズ、セリアック病に入院した患者の前向きに定義された集団ベースのコホート、および集団ベースの癌レジ これらの特徴は、インシデントリンパ腫タイプの内部分布を特徴付けるだけでなく、主要なリンパ腫サブタイプの一般集団と比較して相対的なリスクを定量化するためにだけでなく、私たちを可能にしました。 このデザインは、選択と確認の偏りのリスクを軽減するのにも役立ちました（これは、異常な疾患特性を有する症例を支持するように作用する）。 検出バイアスのリスクを低減するために、我々は、セリアック病の診断がリンパ腫の診断に先行し、すべての分析がフォローアップの最初の年を除外して繰 もう一つの強みは、医療ファイルを通じてセリアック病と悪性リンパ腫の両方の診断を徹底的に検証し、現代の技術を用いて腫瘍組織学をレビューし、誤分類のリスクを最小限に抑えたことであった。

私たちの研究は、これまでにセリアック病の退院診断で入院した個人に限定されていました。 したがって、研究中の患者は、研究期間中にスウェーデンで診断または診断されていないセリアック病を有するすべての個体のサブセット（年齢層に応じて5％から50％の間、および背景集団における真のセリアック病の推定有病率）を表す。 スウェーデンのすべての入院患者のケアは、公共と人口ベースであり、紹介は地理ではなく、財政状況に基づいています。 したがって、入院患者への制限は、社会経済的要因に基づくバイアスを導入すべきではなく、結果の一般化可能性を制限している可能性がある。 セリアック病で入院した患者が診断され、外来患者として治療された患者と異なる場合、我々の結果はセリアック病のすべての個人に直接適用されな しかし、診断生検は、多くの場合、研究期間の最初の部分の間に入院患者ベースで撮影されたように、私たちのリンパ腫生成コホートは、最も可能性の高い診断 デザイン、サイズ、および研究集団の違いにもかかわらず、T細胞および胃腸リンパ腫に関する我々の結果は、最近報告された集団ベースのイタリアの研究11

報告されたセリアック病関連リンパ腫サブタイプの様々なパターンは、流行しているセリアック病患者およびインシデント患者の特性の経時的な変化によって（研究サイズおよびデザインの違いを除いて）影響を受ける可能性がある。 我々は、1970年代から1990年代までの連続したカレンダー期間にわたってT細胞リンパ腫の減少傾向を観察した。 しかし、異なる期間中のＴ細胞の予想される割合の不確実性のために、この傾向は注意して解釈されるべきである。 それにもかかわらず、1969年から1987年までに診断されたすべてのインシデントリンパ腫が免疫表現型に従って再分類された地域スウェーデンの人口ベースの研究では、20すべてのNHLの8％の範囲のT細胞割合が見られた（未発表の情報）が、1990年代に記載されているのとほぼ同じである（パーソナルコミュニケーション、進行中のスウェーデン-デンマークリンパ腫研究）。19観察された傾向が真であれば、近年診断されたセリアック病のサイレントまたは軽度の症例の割合が増加し、t細胞NHLのリスクがおそらく低いこと、グルテンフリーダイエットの保護効果がいくつかの研究で示唆されていること、26、27および/またはT細胞リンパ腫の他の決定要因の時間的減少によるものである可能性がある。 また、一次胃腸B細胞NHLおよび胃腸T細胞NHLの予想される割合の不確実性のために、我々はそれぞれ、腸対非腸B細胞またはT細胞NHLの相対的リスクを推 しかし、一方では腸NHL全体の予想数、他方では非腸およびT細胞NHL全体の予想数との保守的な比較は、四つの別々のエンティティ（腸/非腸B細胞NHL、腸/非腸T細胞NHL）すべてのリスクの増加を示唆している。 我々の研究では、T細胞リンパ腫とETTLの患者は、以前の報告よりもわずかに長く生存した。6-8,28比較して、私たちの患者のより大きな割合は、疾患（IおよびII）の初期段階で診断され、彼らはまた、最も可能性の高い、より現代的な治療プロトコ

コホートで発生した悪性リンパ腫のすべての症例を組織学的にレビューすることができず（ただし85％）、レビューされた症例のみが分析に含まれていたため、提示されたリスク推定値はわずかに過小評価されている。 さらに、基礎となるコホートにおけるセリアック病の診断は、10,000の医療ファイルのすべての検査によって検証されなかったため、コホートには誤ってセリアック病に登録された一定数の個体が含まれている可能性が高い。 しかし、結果（悪性リンパ腫の予想数のインフレ）は、すべてのサブタイプにわたる相対的リスクの過小評価につながり、サブタイプ固有の推定値の間に さらに、まれなリンパ腫（すなわち、T細胞NHL）のリスクのサブタイプ固有の推定値は、セリアック病患者自身（診断されただけでなく、診断されていない）によ しかし、結論は本質的に同じままである：まれな腸の形態を含むセリアック病に関連するT細胞NHLの相対リスクは、非常に増加している。

グルテン感受性萎縮性腸粘膜におけるETTLの発達の背後にある生物学的メカニズムは、広範囲に検討されている。 Ｃｅｌｌｉｅｒらは，不可解な腸障害関連Ｔ細胞リンパ腫に分類されるかもしれない上皮内Ｔリンパ球の異常クローンを伴うグルテン難治性疾患の一時的な段階を示唆している。29非腸T細胞リンパ腫の病因が同じ機序を伴うかどうかは知られていないが、フランスのグループは最近、異常なモノクローナル上皮内リンパ球が血中および胃腸管の他の部分に頻繁に播種することを報告した。観察されたＢ細胞リンパ腫との関連は、他の病原性経路を関与させる可能性が高い。 セリアック病は、現在、少なくとも部分的には、慢性炎症を特徴とする自己免疫疾患であると考えられている。31他の多くの自己免疫および炎症性障害、そのうちのいくつかはセリアック病を有する個体において過剰に起こる、32、33は、特に悪性リンパ腫およびB細胞NHLのリスク増加と関連している（例えば、関節リウマチ、シェーグレン症候群、SLE、自己免疫性甲状腺疾患、サルコイドーシス、結核）。34-36我々の研究では、B細胞NHL患者のグループは、女性の性別の顕著な優位性と他の自己免疫および炎症性疾患の高い頻度を有していた（T細胞NHL症例の44％v5％は、他の自己免疫疾患（主に甲状腺疾患）または結核の記録された病歴を有していた）。 甲状腺疾患の病歴は、セリアック病とB細胞NHLとの間の観察された関連を混乱させている可能性がある。 しかし、ほとんどの自己免疫疾患または炎症性疾患で報告されているリンパ腫の低範囲リスク増加は、セリアック病における他の自己免疫疾患の有病率が比較的低い32,33とともに、B細胞NHLの有意に増加したリスクを作成するのに十分ではないであろう。 セリアック病における腸B細胞NHLの発症は、シェーグレン症候群における耳下腺MALTリンパ腫またはヘリコバクター感染の存在下での胃MALTリンパ腫37と概念的に類似している可能性があるが、セリアック病は、付随する自己免疫状態または素因を有する個体において特にリンパmagenicになる。

結論として、我々は、セリアック病が以前に示されているよりもはるかに多様な悪性リンパ腫の種類と関連しており、暦期間にわたって顕著な傾向を 実際、非腸B細胞とT細胞NHLは一緒に私たちの前向きに同定された集団ベースのコホートにおけるセリアック病関連悪性リンパ腫の大部分を構成した。 過去数年間、セリアック病は、環境因子（グリアジン）、自己免疫、および慢性炎症との間の相互作用のin vivoモデルとして浮上している。 これらの結果は，これに加えて，セリアック病は自己免疫および慢性炎症に関連するリンパマジェニック能の有用なモデルであることを示唆している。