マウス|腸における実験的大腸炎における結腸細胞による酪酸およびグルコース代謝

ディスカッション

酢酸、プロピオン酸、酪酸を含むScfaは、結腸内の細菌発酵によって生成され、結腸上皮細胞の機能に多様な方法で影響を与える。 それらはcolonocytesのための新陳代謝エネルギーの主なもとで、正常な粘膜機能の維持に必要です。２ １ ３ １ ４Ｓｃｆａ、主に酪酸塩は、結腸細胞にそのエネルギーの約７ ０％を提供する。 健康な結腸細胞では、結腸粘膜に利用可能な様々な基質の利用順序は、酪酸>グルコース>ケトン体>グルタミンである。2潰瘍性大腸炎で起こると仮定されるように特定の新陳代謝の減損の場合には、3colonocytesはエネルギー欠損を補うために代わりとなる基質の彼ら自身を役

この研究は、マウスの結腸細胞代謝が、グルコースよりも酸化的代謝に酪酸を利用することで、文献1516で報告されているヒト、ラットおよび他の種の代謝と類似していることを示している。 この研究はまた、マウスのDSS大腸炎において、結腸細胞による酪酸酸化が損なわれることを示している。 グルコースの酸化はDSS大腸炎の正常な（あるいは増加した）レベルで継続するため、障害は特異的である。 DSS II大腸炎における酪酸酸化の80％の減少は、グルコース酸化の増加によって非常にわずかに補償される細胞エネルギーの約55％の全体的な減少に翻訳さ Colonocyteは電解物交換、ムチンの統合、脂質の統合、構造蛋白質の統合および解毒を含む健康に重大な多くのエネルギー依存したプロセスを、遂行します。17-20細胞エネルギーの損失は、これらすべてのプロセスを損なう可能性があり、dss大腸炎における上皮細胞の損傷および損失に寄与する可能性がある。 結腸上皮飢餓は、短期的には萎縮をもたらし、長期的には大腸炎につながる可能性がある。

酪酸酸化の障害は、dssの二サイクル（DSS II）にさらされたマウスでは、一サイクル（DSS I）にさらされたマウスよりも実質的に大きかった。 Dss IIマウスにおける酪酸酸化の大きな減少は、かなりの陰窩の損失、異形成、および再生異型からなる、より深刻な組織学的変化と相関した。 組織学的変化に関連した酪酸代謝障害の発症の時間経過は、代謝の変化の意義を決定する上で重要である。 組織学の最も初期の変化は、DSS投与の三日後に認められたが、そのような変化は限られており、斑状であった。 最も初期の変化には，いくつかの陰窩塩基における細胞の喪失および筋粘膜の欠損が含まれ，炎症浸潤がほぼ直ちに続いた。 代謝の実質的な障害は6日目までにのみ検出可能であり、その時点で組織学的変化はかなり顕著であった。 これは、大腸細胞とのDSSインキュベーションが細胞代謝を変化させなかったという事実とともに、上皮細胞代謝の変化が粘膜炎症に続発している可能性 しかしながら、細胞代謝が炎症によって非特異的に影響される場合、酪酸およびグルコース代謝の両方が減少することが予想される。 ＤＳＳ大腸炎で認められたグルコース代謝の代償的増加は酪酸代謝の特異的障害を示唆している。 DSS大腸炎の初期病変は斑状であるため、代謝の変化（一次事象であったとしても）は、疾患の後期まで測定可能に明らかにならない可能性がある。

結腸細胞は、陰窩-表面軸を上に移動するにつれて成熟する。 このプロセスに関連するのは、タンパク質および細胞機能の発現における多くの変化である。上皮損傷を生じる任意の状態では、表面上皮は機能的に未成熟であり得る。 この状況における上皮の機能障害（酪酸酸化障害など）は、上皮の未熟さに続発している可能性がある。 そこで，表面（成熟）細胞と陰窩（未成熟）細胞が酪酸を代謝する能力が異なる可能性を検討した。 表面細胞は、陰窩細胞よりも酪酸およびグルコースの両方を酸化する定量的に大きな能力を示した（それぞれ約4.5倍および3.5倍）。 本研究では、正常な結腸細胞において定量的に非常に重要ではないが、潰瘍性大腸炎患者からの結腸外植片で増強される可能性のあるグルタミンの利用を検討しなかった。22グルコース酸化に対する酪酸の比は、表面および陰窩細胞の両方で同様に高かった（12：1および10：1）、陰窩および表面細胞の両方がエネルギー産生の基質と Ｄｓｓ大腸炎で認められたグルコース利用比に対する酪酸のかなり減少は，ｄｓｓ大腸炎における酪酸の酸化の減少が結腸細胞の成熟に関連していないことを示唆した。

ケトン体産生、特にβ-ヒドロキシ酪酸産生は、正常な対照マウスと比較してDSS大腸炎にも影響を受けた。 DSS大腸炎における酪酸からのCO2産生およびケトン体産生の同時阻害は、Lynen（ケトン体）経路またはKrebsサイクルではなく、β酸化経路の変化を示唆している。 Dss処理マウスからの大腸細胞における脂肪酸酸化ではなくグルコース酸化の有害な変化はまた、クレブスサイクルの維持、したがって細胞内のミト

活性および静止性潰瘍性大腸炎の患者から単離された結腸細胞において、酪酸の酸化障害が認められているが、グルコースの酸化障害は認められていない。32022-24このような発見を確認するために他の調査者2526の失敗は、方法論の可能性のある違いに起因しています。1潰瘍性大腸炎に記載されている異常な代謝のパターンは、本研究のDSS大腸炎に記載されているパターンと同様である。 イブプロフェン、大腸炎の開発で関係する非ステロイドの炎症抑制薬剤は正常なcolonocytesにin vitroで加えられたとき酪酸塩の酸化ないブドウ糖の酸化を減同様に、潰瘍性大腸炎の発症にも関与する硫黄化合物の還元は、ヒトおよびラット結腸細胞における酪酸酸化を選択的に損ない、グルコース酸化のわずかな代償的増加を伴う。28-30上記の状況のそれぞれにおいて、代謝のパターンはDSS大腸炎のそれに類似している。 内腔酪酸の欠乏に続発する結腸細胞の飢餓は、転換大腸炎の仮定された原因である。この疾患状態では、循環に由来するグルコースは、おそらく結腸細胞に利用可能であり、通常は結腸細胞によって代謝される。 一方，ラットの管腔ＳＣＦＡ欠損は萎縮を引き起こすが，大腸炎の他の変化は引き起こさない。したがって、エネルギー代謝障害単独では大腸炎を誘発するのに十分ではない可能性があり、他の因子、おそらく起源の管腔が大腸炎のすべての症状に

酪酸浣腸は、転換大腸炎および潰瘍性大腸炎の両方における組織像の改善に有効である。533潰瘍性大腸炎におけるそれらの有用性は、特に説明することが困難であり、大量の作用が呼び出されている。31本研究では、基質濃度は、正常な大腸細胞だけでなく、DSS大腸炎においても基質酸化を定量的に増加させることが認められた。 酪酸酸化の増加は対照大腸細胞で約15倍であったが、酪酸濃度が10mMから80mMに増加したため、DSS処理動物の大腸細胞では約八倍に過ぎなかった。 高濃度の酪酸は、細胞株におけるアポトーシスを誘導することができるが、これらの研究は、短期インキュベーション（45分）のみを使用し、細胞の生存率は明ら

DSSは腸上皮細胞および上皮内リンパ球に対して直接的な細胞傷害作用を有することが報告されている。34本研究では、正常な結腸細胞にin vitroで添加されたDSSが酪酸代謝を有意に損なわなかったため、結腸細胞代謝に対するDSSの直接的な効果は除外された。 硫黄化合物、主に硫化物を還元すると、ヒトおよびラット結腸細胞による酪酸酸化が損なわれる。28-30この障害は、ブチリル-CoAデヒドロゲナーゼのレベルで発生する可能性があります。還元硫黄化合物は、硫酸化多糖類に対する腸内細菌の作用によって生成され得る。硫酸化多糖類である3036DSSは、硫酸塩の結腸利用可能性を増加させ、硫酸塩還元細菌を刺激して、最終的に結腸粘膜に対して有毒であるより高い硫化レベ 細菌を減らす硫酸塩は潰瘍性大腸炎の患者のコロンで高められます。37dss大腸炎の病因に管腔細菌が必要である可能性は、メトロニダゾールがDSS大腸炎から保護するという観察によって支持されている。同様に、硫酸化多糖類であるカラゲナンは、正常では大腸炎を誘発するが、無菌マウスでは誘発しない。一方、dss大腸炎は、無菌マウスで発生することが報告されている。DSS大腸炎における酪酸酸化障害の病因にはさらなる説明が必要であることは明らかである。

結論として、DSS大腸炎は結腸細胞の酪酸酸化に欠陥を引き起こし、グルコース酸化の代償的増加を引き起こし、ヒト潰瘍性大腸炎の異常によく似ている。 最初の粘膜病変の斑状の性質のために、細胞代謝の変化が粘膜炎症に一次的な現象であるか、または二次的であるかは不明のままである。 いずれの場合も，結腸上皮細胞は重要な障壁および解毒機能を有するので，酪酸代謝の障害は大腸炎の病因に有意に寄与する可能性がある。