ミルタザピンといくつかのアクセプター

要約

ミルタザピンとテトラシアノエチレン(TCNE)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン(DDQ)、およびテトラシアノキノジメタン(TCNQ)との電荷移動錯体(CTC)の分光光度学的に研究されている。室温でジクロロメタン。 複合体の化学量論は、ミルタザピンとアクセプターとの間のJob法によって1:1の比であることが判明した。 錯体の平衡定数と熱力学的パラメータをＢｅｎｅｓｉ-Ｈｉｌｄｂｒａｎｄ方程式とＶａｎ’ｔｈｏｆｆ方程式によって決定した。 純粋および剤形のミルタザピンを本研究に適用した。 その結果，錯体の形成定数は電子受容体とドナーの性質に依存することが分かった。 また，錯体のスペクトル研究をＦＴ-Ｉ ｒおよびＮＭＲ分光法によって決定した。

1. はじめに

ミルタザピン(1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylpyrazinopyridobenzazepine)は、抗うつ薬治療効果を有する化合物のピペラジノアゼピン群である。 中枢シナプス前α2adrenergic autoreceptorsおよびheteroreceptorsの反対者、またpostsynaptic5-HT2および5-ht3受容器の有効な反対者として機能するのはtetracyclic noradrenergicおよび特定のserotonergic抗鬱剤です。 それはまた明らかに主に5-HT1A受容器の純活発化を引き起こします。 さらに、ミルタザピンはヒスタミンH1受容体に対する親和性が高く、ドーパミン受容体に対する親和性が非常に低い抗ヒスタミン薬であり、ミルタザピンの化学構造はスキーム1に示されている。

電荷移動錯化は、生化学的および生物電気化学的エネルギー移動プロセスにおいて重要な現象である。 電子供与体-受容体相互作用は，いくつかのγ-受容体とのＣ ｔ錯体形成に基づく薬物の定量において分光光度学的に広く研究されている。 電荷移動錯体の相互作用は、付加、置換、縮合などの多くの化学反応においてよく知られている。 電子供与体と受容体の間の分子相互作用は、一般的に可視領域の放射線を吸収する激しく着色された電荷移動錯体の形成に関連している。 電子供与体-受容体Ｃ ｔ相互作用は，薬物-受容体結合機構，太陽エネルギー貯蔵，表面化学および多くの生物学的分野においても重要である。 一方，γ受容体のＣＴ反応は，医薬品分析や非線形光学特性にうまく利用されている。

電荷移動複合体の我々の研究の継続では、この論文では、TCNE、DDQ、およびTCNQなどのいくつかのγ受容体を持つミルタザピンの定量のための簡単な、直接、およ ミルタザピンは、投薬量および純粋な形態の両方で薬物として使用された。 錯体の化学量論，平衡定数および熱力学的パラメータを決定した。 また，ミルタザピン-γ-受容体のＣＴＣをＦＴ-Ｉ ｒおよびＮＭＲ分光法により決定した。

2. 実験的

2.1. 材料およびスペクトル測定＜８ １ ５ ６＞＜４ ３ ０ ６＞本研究で使用した材料は、現地の供給業者；ＴＣＮＥ（Ｍｅｒｃｋ）、ＤＤＱ（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＣＮＱ（Ｍｅｒｃｋ）、ミルタザピン錠剤（Ｒｅｍｅｒｏｎ Ｄｒａｇｅ，Ｓａｎｔａ Ｆａｒｍａ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｔｒｕｃｋ）から入手した。 ジクロロメタン（メルク）を使用する前にredistilled。 すべての実験用試薬を新たに調製した。

電子吸収スペクトルは、900-200nmの領域で島津2401UV-Vis分光光度計を用いて1.0cmの経路長の石英セルを用いて記録した。 単離された錯体および反応物の赤外スペクトルは、島津IRプレステージ21モデルFT-IR上の固体試料として測定した。 1HNMRスペクトルは、Cdcl3を溶媒として使用してVarian300MHz Infinity Plusによって得られた。

2.2. 標準溶液の調製

2.2.1. アクセプター

1×10-2Mの濃度のアクセプターのストック溶液を、12.8、22.7、20.4mgのTCNE、DDQ、およびTCNQ粉末をジクロロメタンに正確に溶解し、同じ溶媒で10mLまで作ることにより、異なる体積フラスコで調製した。

2.2.2. ミルタザピン

26.5mgの純粋なミルタザピンをジクロロメタンを用いて10mLの容積フラスコに溶解することにより、ミルタザピンの標準溶液を調製した。

2.2.3. 吸収スペクトル

2mL量のミルタザピンとアクセプターをUV-Vis分光光度計を介して最大吸収の波長まで別々にスキャンした。 2mLのアクセプター溶液と2mLのドナー溶液を混合すると、色電荷移動錯体が形成された。 得られた溶液の最大吸収の波長は、分光光度計によって決定された。

2.3. 複合体の化学量論

Jobの連続変動法を用いて、複合体の化学量論を決定した。 この実験では，ジクロロメタン中の薬物とアクセプターの等モル濃度のマスター溶液を用いた。 溶液のアリコートは、0.2から0.8mLのドナーとアクセプター溶液のために交互に変化させ、1mLのピペットを使用してキュベット中の1mLの総体積を保 平均吸光度は、同じサンプル上の三つの実行から得られ、790-800nmでの平均値は、最大での平均値から減算されました。 各反応混合物の複合体を室温で１ ０分間保持し、走査前に安定な複合体を形成した。

2.4. 平衡定数の決定

Benesi-Hildebrand方程式は、錯体の平衡定数の決定のために使用されました。 0.53mgのミルタザピンをキュベット中で秤量し、2mLの3×10-4M受容体溶液に加えた。 次いで、毎回0.2mLの3×10-4Mアクセプター溶液をキュベットに加え、示された波長で吸収値を得た。 毎回追加した後、安定した複合体を得るために10分待った。 0.2mLの溶液を各添加した後、UV-Visスペクトルを測定した。 各試料を用いて約１ ０の希釈を行った。

2.5. 熱力学定数

ドナーとアクセプタの間の錯体の熱力学定数は、Van’t Hoff方程式によって決定された。 1.5mLの10-2Mミルタザピンと1.5mLの10-2mのアクセプターをストック溶液から混合し、7、14、21、28、および35℃のような五つの異なる温度で吸光度を得た。

2.6. ミルタザピン錠

レメロン錠を細かく粉末にし、ミルタザピン40mg相当の量を正確に秤量した。 ジクロロメタンの10ミリリットルを含むビーカーに移し、薬物を溶解するためにしばらく振とうしました。 次いで、溶液を10mLの容積フラスコに濾過し、ジクロロメタンによって充填して、ミルタザピンの理論的な10-2M溶液を得た。 2mLの受容体溶液を2mLの薬物溶液に加えた。 吸光度は、それぞれ、ＴＣＮＥ、ＤＤＱ、およびＴＣＮＱを用いて、４ １ ８、７ ０ ８、および８ ５ ０ｎｍを決定した。

3. 結果と考察

ドナーとアクセプターを含む溶液の吸収スペクトルは、ドナー（λ<350nm）またはアクセプター（0nm）のみよりも長い波長で新しい吸収を示す。

ジクロロメタン中のTCNE、DDQ、TCNQの溶液は、それぞれクリーム色、オレンジ色、黄緑色で、最大波長は450nm未満であった。 ＴＣＮＥ，ＤＤＱ，およびＴＣＮＱアクセプタ溶液の相互作用について，それぞれ黄色，赤レンガ色および暗緑色を得た。 ジクロロメタン中のミルタザピンの無色溶液を着色溶液に変化させ，電荷移動錯体形成に言及した。 400と900nmの間の可視範囲で複合体のスキャンは、それぞれ418、708、および850nmで最大ピークを示し、スペクトルは図1に示されています。

フィギュア1

ジクロロメタン中のミルタザピン(1)とTCNE(2)、DDQ(3)、TCNQ(4)とのミルタザピンの電荷移動錯体を21℃で測定した。

錯体形成の間に，ドナーのＨＯＭＯからアクセプタのＬＵＭＯへの電子の励起とともに電荷移動遷移が起こる。 これは、CT遷移のエネルギーを示すスキーム2に概略的に示されています。 最低エネルギー CT遷移は、ドナーの高占有分子軌道（HOMO）に存在する電子のアクセプターへの促進を含む。 低エネルギー軌道の電子を含む電荷移動遷移も可能であり、示されているように、より高いエネルギーのＣＴ遷移をもたらすであろう。

ミルタザピンとγ-アクセプター間の相互作用は-γ*遷移を与え，ラジカルカチオンとラジカルアニオンのようなラジカルイオン対を形成する。 電荷移動遷移反応はスキーム3に示されている。

複合体形成の化学量論は、Jobの連続変動法によって決定され、図2に示す1:1比として示された。

フィギュア2

TCNE(+)、DDQ(Δ)、およびTCNQ(Γ)を使用したミルタザピンに対するジョブの方法のプロット。

ミルタザピン-γ-アクセプター（TCNE、DDQ、TCNQ）CT錯体の形成定数（）とモル吸光係数（）値は、21℃でジクロロメタン中で研究された。Benesi-Hildebrand方程式を計算に使用し、以下に示す：ここでは、ドナーの濃度、アクセプターの濃度、ABSは複合体の吸光度、複合体のモル吸収率、複合体の会合定数である。

直線は、/ABS対1/の値をプロットすることによって得られ（図3）、表1に示す結果は、TCNQとの電荷移動錯体の値がTCNEおよびDDQの対応する値よりも高いことを これは、ＤＤＱに対するＴＣＮＥの電子親和性の低下と一致する。 一方，ＴＣＮＱの電子受容能はＤＤＱよりも高く，ＤＤＱの電子受容能はＴＣＮＥよりも高いことを示した。 ＴＣＮＱは芳香環との共役において四つの強い電子吸引基を有し，高い非局在化を引き起こし，アクセプターのｌｅｗｉｓ酸性度を増加させる。 結果は文献と互換性がある。

Figure 3

Benesi-Hildebrand plots for mirtazapine with TCNE (+), DDQ (Δ), and TCNQ (Ο).

tcne、TCNQ、およびDDQとミルタザピンのCT複合体の熱力学的パラメータ(,)Van’t HoffおよびBeer-Lambert方程式から決定されたプロットの傾きは、プロットの切片からエンタルピー()および相対エントロピー()を計算するために使用され、図4に示されている。

フィギュア4

ｔｃｎｅ（＋）、ＤＤＱ（Δ）、およびＴＣＮＱ（Γ）を７、１ ４、２ １、２ ８、および３ ５℃で用いたミルタザピンのＶａｎ’ｔ Ｈｏｆｆプロット。

錯体の値は、以下の式に従って形成のギブス自由エネルギーから計算された：ここでは、電荷移動錯体の自由エネルギーである;、ガス定数（1.987cal mol−1℃）;、ケルビン度の温度;、ドナー-アクセプター錯体の会合定数（Lmol−1）。 複合体の、、および値を表２に示す。

得られた結果から，ＣＴ複合体形成過程は発熱性で自発的であることが分かった。 定数の文献値と良く一致した。 アクセプターの電子親和性を増加させると、定数の値が増加する。

電子供与体（ミルタザピン）とTCNE、DDQ、TCNQなどのアクセプターを用いたCT錯体の赤外スペクトルを図5に示します。 Ｃ ｔ複合体のスペクトルでは，各スペクトルはドナーとアクセプタの両方に対してほぼ主な特徴的なバンドを示した。 この観察はドナーとアクセプター間のＣＴ相互作用の形成を強く支持する。 しかし，これらの錯体中のドナーとアクセプターのバンドは，自由分子のバンド強度とfree値の両方に小さなシフトを明らかにした。 これは、錯化時の反応物の分子対称性および電子構造の予想される変化のために正常である。 例えば、ＴＣＮＥ単独のσ（Ｃ Ｎ）振動は、２ ２ ６ ２、２ ２ ２ ９、および２ ２ １ ４ｃｍ−１で三重項として観測され、ＤＤＱおよびＴＣＮＱ単独のσ（Ｃ Ｎ）振動は、それぞれ、２ ２ ２ ３ｃｍ−１および２ ２ ３ ４ｃｍ−１で観測される。 これらの振動は、それぞれ、ミルタザピン−ＴＣＮＥ、ミルタザピン−ＤＤＱ、およびミルタザピン−ＴＣＮＱによる複合体形成後、２ １ ９ ６、２ ２ １ ０、および２ １ ９ ３ｃｍ−１で生じる。 錯化時の各π受容体（ＴＣＮＥ，ＤＤＱ，およびＴＣＮＱ）のσ（Ｃ＝Ｃ）振動についても同様の変化が観察された。 単独のTCNEのσ(C=C)は、錯化時に1502cm−1が1565cm−1にシフトし、DDQおよびTCNQによる錯化後のσ(C=C)振動は、それぞれ1686から1565cm−1および1626から1541cm−1にシフトした。 錯化時のelectron値の変化は，ミルタザピンからの電子供与がアクセプタの空のπ*軌道に行くことが予想されることと明らかに関連している。 錯化後のshifting値のシフトなどの同様の結果が文献で観察された。

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 5

FTIR spectra of mirtazapine (a), mirtazapine-DDQ CT complex (b), mirtazapine-TCNE CT complex (c), mirtazapine-TCNQ CT complex (d) in the range 4000–600 cm−1.

TCNE、DDQ、TCNQなどのアクセプターを用いた電子供与体(ミルタザピン)とそのCT錯体の1HNMRスペクトルを図6に示します。 ミルタザピンと形成されたCT複合体の1HNMRは、Cdcl3で行われました。 ミルタザピンの1HNMRスペクトルは、ミルタザピンのピペラジン環のC14B上のプロトンをδ3.38ppmでdubletとして示している。 ミルタザピン-TCNE複合体の1HNMRスペクトルでは、ピークはdubletとしてδ3.97ppmにシフトした。 ミルタザピン-DDQ複合体の1HNMRスペクトルは、ピークはdubletとしてδ4.05ppmで発見された。 同様に、ミルタザピンの1HNMRスペクトルは、ミルタザピンの構造中のアゼピン環のC10上のメチレンプロトンをδ4.54–4.49および4.36–4.32ppmでdublet-dubletとして示している。 ミルタザピン-TCNE複合体の1HNMRスペクトルでは、これらのピークは、他の内の一つとしてδ4.56と4.46ppmの間に発見された。 ミルタザピン-DDQ複合体の1HNMRスペクトルを研究することにより、これらのピークはδ4.87–4.91および4.42–4.46ppmでdublet-dubletとして発見された。 ミルタザピン-TCNQ複合体の1HNMRスペクトルは同様の結果を示す。 同様に，他のメチレンプロトンのピークはより高いｐｐｍ値にシフトし，電荷移動錯体が形成されたことを明らかに確認した。

フィギュア6

ミルタザピン（ａ）、ミルタザピン−ＴＣＮＥ Ｃ ｔ複合体（ｂ）、ミルタザピン−ＤＤＱ Ｃ Ｔ複合体（ｃ）、ミルタザピン−ＴＣＮＱ Ｃ Ｔ複合体（ｄ）の１ＨＮＭＲスペクトル。

4. 結論

結論として、分光法は簡単で、敏感で、正確で、実験室でのルーチン分析に適しているという利点があります。 ここで使用される方法は、単一ステップ反応および単一溶媒である。 ここでは溶媒としてジクロロメタンを使用して，溶媒とドナーとアクセプターとの相互作用を回避した。 この方法は、バルク粉末中および市販の製剤中の薬物の分光光度測定のための一般的な方法として使用することができる。

利益相反

著者らは、利益相反はないと宣言している。

謝辞

この研究は、サカリヤ大学科学研究財団（プロジェクト番号。 BAP2010-02-04-013)。 著者はRemeron DrageとしてmirtazapineのタブレットのためのSanta Farmaの薬品の会社に感謝する。