低コレステロールがステロイドホルモンとビタミンEレベルに及ぼす影響
低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)は、アテローム性動脈硬化症の最も重要な原因危険因子の一つである。 一次予防および二次予防の研究は、LDL-Cを低下させることが心血管罹患率および死亡率のリスクを有意に低下させることを示している。 中等度のスタチン療法と比較して集中的なスタチン療法は、LDL-C、冠動脈アテローム性動脈硬化症の進行、および心血管イベントの速度を徐々に減少させる。1,2コレステロールは副腎および生殖腺のステロイドホルモンの生合成、ビタミンの輸送および細胞膜機能のために必要であるので、集中的な脂質低下療法と達成されるLDL-Cの非常に低レベルが自由な細胞内のコレステロールの減らされた配達のために悪影響をもたらすかもしれないという理論的な心配があります。 LDL-Cのレベルの終生の減少をもたらす遺伝の変形を持つ人々によって安心は提供されます;そのような個人は健康なようで、心臓でき事の低い発生が3
記事、p731
参照このCirculation Researchの問題では、Blomら4は、プロタンパク質変換酵素subtilisin/kexin type9(PCSK9)に対する完全ヒトモノクローナル抗体であるevolocumabによって誘導される非常に低レベルのLDL-Cの安全性を検討した。 ステロイドホルモンとビタミンＥレベルへの影響を徹底的に調査した。 LDL-C≥75mg/dLおよび心血管疾患の危険因子を有する901人の患者を対象とした第3相二重盲検、無作為化、プラセボ対照試験では、参加者は52週間、毎月の皮下エボロクマブまたはプラセボに無作為化された。5ステロイドホルモンとビタミンEレベルは、ベースラインと52週で測定しました。 副腎ステロイド形成をモニターするためにコルチゾールと副腎皮質刺激ホルモン濃度をアッセイした。 女性のエストラジオールと男性のテストステロンを測定し，性腺ステロイド合成に対する効果を決定した。 研究者らは、すべての患者で血漿ビタミンE濃度を測定し、100人の研究参加者のサブセットで血清、リポタンパク質、および赤血球膜ビタミンE濃度を測定しました。
研究者らは、エボロクマブで治療した患者のLDL-Cがプラセボで治療した患者と比較して60%以上減少していることを発見した。 重要なことに、エボロクマブ治療患者の87％がLDL-Cレベル<40mg/dLを達成したのは、プラセボで治療した被験者のわずか2％と比較していました。 エボロクマブで治療された患者のうち、≥40％がLDL-Cレベル<15mg/dLを達成した。 エボロクマブ治療患者はコルチゾールの減少を示さず、ldl-Cレベルの大幅な減少にもかかわらず、テストステロンまたはエストラジオールレベルの有意な減少はなかった。 さらに、ldl-Cレベル<15mg/dLを達成したエボロクマブ治療患者のサブグループ分析では、副腎または性腺ステロイドホルモンレベルの減少は示されなかった。 赤血球または血漿ビタミンEレベルの減少は見られなかった。
非常に低いレベルのLDL-Cは、臨床試験からの観察分析において安全で有益であることが以前に報告されている。 プラバスタチンまたはアトルバスタチン評価および感染療法の事後分析–心筋梗塞における血栓溶解22（PROVE IT–TIMI22）試験では、LDL-C<40mg/dLを達成した患者では、LDL-C>60mg/dLを達成した患者よりも主要な心臓イベントの割合が低いことが判明した。重要なことに、ＬＤＬ−Ｃ＜５ ９ ８ １＞４ ０ｍｇ／ｄＬは、安全であり、十分に耐容されることが見出された。 同様に、予防におけるスタチンの使用の正当化において: ロスバスタチン（ジュピター）を評価した介入試験では、ロスバスタチンで治療された患者の間で、LDL-C<50mg/dLと比較してLDL-C>50mg/dLの達成は、安全性に有意差がない心血管イベントのリスクが低いことと関連していた。7Ezetimibeのコレステロールの腸の吸収を減らすnonstatinの薬剤はまた、LDL-Cを下げます。 急性冠症候群の患者の最近の無作為化試験では、エゼチミブとシンバスタチンの組み合わせは、シンバスタチン単独療法と比較して、LDL-cレベル（≧50mg/dL）が低く、その後の心血管イベントのリスクが低下した。8さらに、Tsujitaらの研究では、9スタチンとエゼチミブの組み合わせは、スタチン療法単独よりもLDL-Cレベルをより低下させ、冠動脈プラーク退縮を誘導した。
現在使用されている集中的な脂質低下療法にもかかわらず、多くの患者は最適なLDL-Cレベルを達成することができず、したがって心血管イベントのリ PCSK9阻害は、LDL-Cを下げるための有望な戦略として浮上しています。PCSK9は、リソソーム分解のためのLDL-C受容体を標的とすることにより、LDL-cレベルを調節する上で重要な役割を果たしているセリンプロテアーゼであり、それらを肝細胞細胞表面に再循環させるのではなく（図）。 従って反PCSK9モノクローナル抗体はPCSK9に結合し、LDL-Cの受容器との相互作用を禁じ、循環からの高められたLDL-Cの整理に終ってhepatocyteの細胞の表面のLDL-Cの いくつかの第2/3相試験において、PCSK9阻害剤は、単独療法として、または他の脂質低下療法の背景で投与された場合、様々な患者集団にわたってLDL-Cを50％〜70％10-13これらの試験は、非常に低いLDL-Cレベルであっても、プラセボと比較して良好な忍容性および有意な有害作用の低率を示している。
模式図はproprotein convertase subtilisin/kexinのタイプ9（PCSK9）の阻止、肝臓のコレステロールの源、およびステロイドホルモンを含むさまざまな代謝物質の統合のための前駆物質と LDL-RはLDL受容体を示す; そしてVLDLの非常に低密度のリポ蛋白質。
複数の調査は副腎および生殖腺のステロイドホルモンの統合に対するスタチンの効果を調査し、重要な効果を示しませんでした。14ステロイドホルモンの生産のためのコレステロールの配達のためのLDL受容器仲介された通風管の重要性は動物および人間で調査されました。 LDL受容器の二重ノックアウトに副腎のステロイドホルモンの統合の測定可能な影響がありません。15さらに、スタチンで治療されたヘテロ接合性家族性高コレステロール血症の患者は、LDL受容体を介したエンドサイトーシスを介して遊離コレステロールの このよく行われたメカニズム研究でBlomら4によって議論された知見は、小規模な臨床研究からの以前の報告と一致しています。 これらの結果は，ステロイドホルモンの合成は外因性コレステロールのＬＤＬ受容体媒介取り込みに有意に依存しないことを示唆した。 貯蔵されたcholesterylエステルのde novoの統合、逆のコレステロールの輸送、動員、および腸の吸収のような代わりとなる細道による自由なコレステロールの供給はステ
ビタミンEは、抗酸化特性を有する脂溶性である。 ビタミンEの不足はneuromuscular無秩序、ニューロパシーおよび溶血の原因となります。 まれな遺伝性疾患であるabetalipoproteinemiaの患者は、LDL-Cレベルが非常に低く、ビタミンEを含む脂溶性ビタミンが低い。 この障害を有する患者は、脂溶性ビタミンの輸送および吸収に必要なリポタンパク質を作ることができない。 したがって、薬物療法によって誘導される非常に低いLDL-CレベルがビタミンE欠乏症を引き起こす可能性があるという理論的懸念が生じた。 重要なことに、PCSK9阻害は、アベタリポ蛋白血症の欠陥とは機械的に異なっている。 PCSK9阻害剤は、ビタミンEの吸収および輸送に必要なリポタンパク質の合成を減少させないので、実際にはエボロクマブ治療患者で赤血球ビタミンEレベ 研究では、スタチン療法でビタミンEの減少は示されていません。 ステロイドホルモンとビタミンEに対する脂質低下療法の効果を調べる以前の研究は、小さなサンプルサイズによって制限されています。 さらに、LDL-Cレベルが非常に低い患者の過小評価があります。 Blomらによる研究4は、ステロイドホルモンおよびビタミンEレベルに対するPCSK9阻害剤の効果を深く探求した最初のものであり、ldl-Cレベル<15mg/dLであっても、薬理学的にLDL-Cを非常に低いレベルに低下させることが安全であると示唆している。 しかし、この研究はわずか1年の期間であり、微妙な悪影響を検出するのに十分な長さではなかった可能性があります。 例えば、この所見は、早期に治療を開始した家族性高コレステロール血症を有する非常に若い患者には適用されない可能性がある。
アウトカムの改善された減少：ビトリン有効性国際試験–心筋梗塞における血栓溶解40（IMPROVE IT–TIMI40）試験は、LDL-Cが低い方が優れているという概念を強化し、この おそらく、ほとんどの臨床医は、it–TIMI40のデータを改善し、高リスク患者でLDL-Cレベルを50mg/dLに標的化するための脂質低下療法を滴定することがで PCSK9阻害を伴うLDL-Cのより低いレベルがさらに心血管イベントを減少させるかどうかは、大規模な試験で試験されている：リスクが高い被験者におけるPCSK9阻害を伴うさらなる心血管アウトカム研究（フーリエ;ClinicalTrials.gov 識別子：NCT01764633）、高リスク被験者における主要な心血管イベントの発生を減少させるボコシズマブの評価（SPIRE I、SPIRE II;ClinicalTrials。gov識別子:NCT01975376,ClinicalTrials.gov 識別子:NCT01975389)、およびオデッセイ(ClinicalTrials.gov 識別番号:NCT01663402)。16これらの大規模な研究はまた、PCSK9阻害剤の長期的な安全性の包括的な評価を提供します。 それまで、現在の時機を得た分析はPCSK9阻止によって達成されるLDL-Cの低レベルについての安心の安全データを提供し、強くステロイドホルモンおよびビ
開示
Bhatt博士は以下の関係を開示しています。: Cardax,Elsevier Practice Update Cardiology,Medscape Cardiology,Regado Biosciences;理事会:Boston VA Research Institute,Society of Cardiovascular Patient Care;Chair:American Heart Association Get With The Guidelines Steering Committee;Data Monitoring Committee:Duke Clinical Research Institute,Harvard Clinical Research Institute,Mayo Clinic,Population Health Research Institute;Honoraria:American College of Cardiology(Senior Associate Editor,Clinical Trials and News,ACC.org）、Belvoir Publications（編集長、ハーバード-ハート-レター）、デューク臨床研究所（臨床試験運営委員会）、ハーバード臨床研究所（臨床試験運営委員会）、HMP Communications（編集長、侵襲性心臓病ジャーナル）、Journal of The American College of Cardiology（Guest Editor;Associate Editor）、Population Health Research Institute（臨床試験運営委員会）、Slack Publications（Chief Medical Editor、Cardiology Today’s Intervention）、WebMD（CME運営委員会）、その他：臨床心臓病学（副編集長）; 研究資金：Amarin、AstraZeneca、Bristol-Myers Squibb、Eisai、Ethicon、Forest Laboratories、Ischemix、Medtronic、ファイザー、Roche、Sanofi Aventis（ODYSSEY Outcomesの執行委員会での役割を含む）、Medicines Company、サイト共同研究者：Biotronik、St.Jude Medical、受託者：American College of Cardiology、未資金研究：FlowCo、PLx Pharma、Takeda。Astrazeneca、Astrazeneca、Bestro-Myers Squibb、Eisai、Ethicon、Forest Laboratories、Ischemix、Medtronic、ファイザー、 Qamar博士は矛盾を報告していません。
脚注
この記事に記載されている意見は、必ずしも編集者またはアメリカ心臓協会の意見ではありません。
- 1. Ｃａｎｎｏｎ ＣＰ、Ｂｒａｕｎｗａｌｄ Ｅ、Ｍｃｃａｂｅ Ｃ Ｈ、Ｒａｄｅｒ ＤＪ、Ｒｏｕｌｅａｕ ＪＬ、Ｂｅｌｄｅｒ Ｒ、Ｊｏｙａｌ ＳＶ、Ｈｉｌｌ Ｋ Ａ、Ｐｆｅｆｆｅｒ Ｍ Ａ、Ｓｋｅｎｅ Ａ Ｍ；プラバスタチンまたはアトルバスタチン評価および感染療法−心筋梗塞における血栓溶解２ ２研究者。 激しい冠状シンドロームの後のスタチンとの集中的な対適当な脂質の低下。N Engl J Med. 2004; 350:1495–1504. ドイ:10.1056/Nejmoa040583.CrossrefMedlineGoogle Scholar
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