先天性ネフローゼ症候群における診断と管理の課題

はじめに

1942年にGautierとMivilleによって最初に記載された先天性ネフローゼ症候群(cns)は、ネフローゼ範囲タンパク尿(>200mg/mmolクレアチニン)、低アルブミン血症、臨床的に検出可能な浮腫のトライアドとして定義されている。人生の最初の三ヶ月で発生します。1特発性小児ネフローゼ症候群とは別の実体である。 先天性ネフローゼ症候群は病因において最も頻繁に遺伝的であり、少数派は梅毒またはトキソプラズマ症などの先天性感染症に続発している。 遺伝は常染色体劣性であり、100,000出生あたり1-3の発生率を有する。 NPHS1の突然変異は最も一般的な原因であり、特にフィンランド(”フィンランド型”CNS)で流行しており、CNSの発生率は10,000人に1人に上昇している。

CNSは歴史的に病理組織学的外観によって定義され、五つの離散パターンが記載されていました; フィンランド型、びまん性メサンギウム硬化症(DMS)、焦点分節性糸球体硬化症(FSGS)、膜性糸球体症および最小限の変化疾患。2-7新興の診断および機械論的ツールは、これらの区別に挑戦します。8遺伝子解析の範囲とアクセシビリティの増加は、遺伝子型-表現型の相関がかつて信じられていたほど厳密ではないことを実証している。

このレビューでは、CNSの小児の診断経路がどのように変化したかを議論し、突然変異がcns表現型を引き起こす可能性のあるより頻繁に認識される遺伝子のいくつかを要約する。 両側腎摘出術と片側腎摘出術の間の管理には二分法が残っており、両方の引数は、他の管理アプローチを考慮して、比較されています。 これらの子供の管理における共通の課題も簡単に要約され、臨床前の環境で現在調査中の新しいアプローチで終わります。

基本病態生理

糸球体による濾過は、毛細血管内皮、糸球体基底膜(GBM)、およびpodocyteの建築的配置を構成する構造単位、糸球体濾過単位(GFU)によって行われる。 足細胞は、細胞体、主要なプロセスおよび足のプロセスを含む高度に分化した細胞である。 これらの足のプロセスは、足細胞間の高度に専門化された細胞間接合部であるスリットダイアフラム(SD)の完全性に不可欠です。 これらのスリット横隔膜の破壊は、蛋白尿および糸球体疾患と高度に関連している。 ほぼ独占的に、先天性ネフローゼ症候群の単原性の原因は、足細胞に関連する遺伝子内の突然変異およびGFUの構造的完全性に関連する。

足のプロセス効果は、典型的には有意なタンパク尿と関連しているが、この関連が当てはまらない臨床状況がある。 Effacementはpodocyteのフィートプロセス部品からのlamellipodia、厚い突起の開発に帰されました。9,10Suvantoらは、細胞質タンパク質の発現が保存されたものの、対照と比較してCNS腎臓におけるスリットダイヤフラムタンパク質の発現の減少を示した。11

臨床プレゼンテーション

CNSの診断は触角的に疑われる可能性があり、胎盤肥大が一般的に報告されている特徴である。12-14しかし、提示は新生児または幼児期により典型的である。 幼児は臨床的に明白な浮腫、または悪い供給および無気力のようなより微妙な特徴と示すかもしれません。 診断を提案するかもしれない目の異常のような準のdysmorphic特徴か共同morbiditiesがあるかもしれません。 CNSに関連する一般的な身体的異常を表1に要約する。

表1CNS遺伝子型およびそれらに関連する特徴17–21,23–26

最初の調査は、可能性のある診断を確立し、重要な二次的原因を排除し、即時管理を必要とする可能性のある合併症を特定することを目的としています(表2)。

表2CNSが疑われる予備調査

cnsの診断は,大量のネフローゼ性範囲蛋白尿の検出によって強く示唆された。 古典的にネフローゼの範囲は>200mg/mmolと考えられていますが、CNSを有する乳児はしばしば10〜100倍のタンパク尿を有するでしょう。 従って、単一の尿検体の尿蛋白質の測定:クレアチニンの比率は診断の指標である場合もあります。

伝統的に、診断は臨床的であった。 3ヶ月未満の高齢者を提示し、明らかな二次的な原因(すなわち先天性感染)がない場合には、診断を示唆するネフローゼ範囲の蛋白尿を持続させる。 経皮的腎生検または腎摘出材料の検査による組織学的確認は、確認された診断を与えるであろう。

組織学的には、フィンランド型NSはメサンギウムマトリックスの拡張と進行性糸球体硬化症につながる高細胞性と関連している。 近位尿細管の微小嚢胞性拡張は古典的な特徴である。 免疫蛍光には免疫複合体沈着がない。27

逆に、びまん性メサンギウム硬化症は、より典型的には、メサンギウムにコラーゲン沈着を伴う小さな凝縮糸球体を示し、フィンランド型には存在しない特徴である。28免疫蛍光は、メサンギウムIgMおよびC3沈着を示すことができる。

膜性腎症では、局所的な炎症が毛細血管膜の厚さの増加を引き起こす。 関連する炎症を伴う免疫複合体の沈着は、podocyte effacementをもたらす。

FSGSは糸球体房のセグメントの硬化を示す。 これらの損害は高められたコラーゲンの沈殿を強調するPASおよび銀メテナミンの汚損と最もよく示されます。 通常の糸球体に接することが多く、その焦点性が強調されています。

しかし、経皮的腎生検の実施にはリスクがないわけではない。 それはCNSの診断と一致する組織学的特徴の存在を確認することができますが、変異解析と組織学との間の相関は、もともと信じられているよりも 有意な診断の不確実性がない限り、遺伝子解析を待つことはしばしばより慎重である。 さらに、腎摘出術は、多くの場合、後で診断をサポートするために組織学的組織の富を提供し、その後の管理の一部を形成します。

遺伝子解析

遺伝子変異解析の出現により、CNSのより具体的な診断が導かれました。 組織学的外観は遺伝的所見と容易に相関しない可能性があることがますます認識されている。5,15,16,19

CNSの症例の大部分は、四つの注目すべき遺伝子の変異によって引き起こされます; しかし、遺伝的評価がより容易にアクセス可能で拡大的になるにつれて、他の遺伝子における原因突然変異、例えばPMM2、PODXLがますます認識される。23,24例えば、CNS患者を含むステロイド耐性ネフローゼ症候群の大規模な英国の小児コホートは、NSに関連付けることが認識された53遺伝子に焦点を当て、全エキソームシークエンシングを行っていた。 NPHS1およびNPHS2.17

NPHS1

NPHS1におけるいくつかの新しい可能性の高い病原性変異体がネフリンの産生をコードしていることが同定された。16,30-32Nephrinは完全性に主であるスリットダイヤフラムの主要な構造部品である。NPHS1の31,33の突然変異はSD内のnephrinの表現の損失をもたらします。 ポドシンと他のポドサイト内プロセスとネフリンの細胞内成分との間の相互作用のこの損失は、アクチン重合と足のプロセス形態とGBM機能の対応16,34Fin-major(c.121delct;p.L41Fs)およびFin-minor(C.3325C>T;p.R1109X)変異は、フィンランドの集団で見られるNPHS1変異の98%の原因である; 但し他の突然変異は今識別されるnephrinの遺伝子の多数の病原性のある突然変異の他の人口でより流行しています。30,35変異がタンパク質発現に影響を及ぼすことができる他の遺伝病と同様に、CNSの重症度はネフリン発現への影響と関連している可能性がある。 ネフリンの不在はCNSに変えられた(不在ではない)表現が幼児期を越えて示す厳しいnephrosisと関連付けられる間、導きます。 疾患または傷害によるネフリンシグナル伝達経路の破壊は、podocyte損失が発生した領域をカバーするために健康なpodocyteの移行とアクチン細胞骨格形態の変36ネフリンおよびネフ1の欠乏は、他のポドサイト内因子のアップレギュレーションをもたらす(ポドシン、NCK1/2&CD2AP)。 このアップレギュレーションのメカニズムは完全には理解されていないが,sdの障害と結果として得られるpodocyte細胞骨格の損傷に応答していると感じられる。11

典型的には、NPHS1変異を有する乳児は、遅未熟児(妊娠35〜38週)に生まれることになります。37彼らの出生前のコースを通じて、超音波スキャンは、比較的大きな胎盤を強調することができ、子宮内の混雑、制限の動きの提案があるかもしれません。 これは肘、ヒップおよび膝の屈曲の醜状の原因となり、また呼吸の開発の影響があるかもしれません。13,14の幼児はまた小さい鼻および低いセットの耳と示すことができぽっかり前部および後部のfontanellesとの遅らせられた骨化の証拠があります。

NPHS2

nphs2は、細胞膜とポド細胞の内部アクチン細胞骨格との間にアンカーヘアピン構造を形成する膜性タンパク質であるポドシンをコードしている。38ポドシンは、SDの脂質ラフトにおけるネフリンの統合を促進し(24)、このシグナル伝達および統合の損失はネフローゼ症候群につながる。 表現型は、NPHS1変異から生じるものよりも攻撃的ではない傾向がある。 主に、これらの子供たちは幼児期に存在しますが、成人期初期まで検出を避けることができます。

WT1

Wt1遺伝子は、WAGR症候群(ウィルム腫瘍、無虹彩症、尿生殖器奇形および精神遅滞)と関連して最初に同定された。39,40染色体11p13に位置し、WT1は、正常な生殖腺および腎臓の発達に不可欠な腫瘍抑制遺伝子であり、後の人生ではpodocyte安定化を促進する。 WT1変異は、Deny-Drash症候群(DDS)(根底にあるびまん性メサンギウム硬化症(DMS)を伴う)または後の人生、例えばフレイジャー症候群の文脈で早期発症NSを提示することが 遺伝子型の男性(46XY)に関連付けられているDDSは、ウィルム腫瘍、pseudohermaphroditism(すなわち表現型の女性)と進行性糸球体症を提示します。 女性の遺伝子型(46XX)のものは、偽熱交換症のないウィルム腫瘍および糸球体症を呈している。 DMSと示す条件の他の不完全な形態があります。 フレイジャー症候群では、根底にある病理学的所見は、より典型的にはFSGSである。 当初、世界中のCNS症例のわずか3%に寄与すると考えられていたが、遺伝子診断のためのより細かいツールは、より大きな貢献を示唆している。 最近の英国のレジストリレビューでは、WT1が2歳未満の小児で最も一般的な病原性遺伝的変異体であることが確認されました。15WT1変異を有する患者は、浮腫および低アルブミン血症の点で症候性ネフローゼが少ないかもしれないが、腎機能の進行性および急速な減少を有す WT1は非常に大きな遺伝子であり、部分的に突然変異に関連する臨床所見の非常に広い範囲を説明する。

LAMB2

上記の変異がすべて足球に直接影響を与えるのとは異なり、糸球体基底膜はLAMB2の変異の影響を受けます。 この遺伝子はラミニン-β2のためにpodocytesにgbm内の固定を提供する主要な構造蛋白質を符号化します。 複数のシステムで表現されて、LAMB2の突然変異は子供のCns、目の明示および神経学的な欠陥を含んでいるPiersonシンドロームの原因となります。20この状態の腎表現型は、軽度の糸球体硬化症からびまん性メサンギウム疾患まで様々である。41

セカンダリCNS

幼児期におけるネフローゼ性範囲タンパク尿の発症はまれであり、先進国ではほとんどの症例が遺伝的変異に起因してCNSに至る。 しかし、先行感染を伴う二次的なNSを考慮し、除外すべきである。7,18,42梅毒は全体的なresurgence43を見、抗原線量の効果を示すかもしれない糸球体の免疫の沈殿の組織学的証拠とのCNSの開発に、関係します。44梅毒のための適切な抗生物質療法は、CNSの解決につながる可能性があります(35)。

先天性トキソプラズマ症感染がネフローゼ症候群の原因として同定されている。45同様に、適切な治療はネフローゼの解消につながるはずである。

新生児サイトメガロウイルス(CMV)感染もネフローゼ症候群に関与しているが、CMV感染の証拠は比較的一般的であり、CNSは非常にまれであることを考えると、これが原因であるかどうかは議論の余地がある。18,46,47CMV感染は、複雑な多階乗条件におけるさらなる”ヒット”を表すことはもっともらしいです。

単一のサンプル上で複数の関連遺伝子の尋問を可能にする変異解析と技術の利用可能性の増加は、有意な蛋白尿を有する乳児の診断経路を変 新しい突然変異の進行中の同定は、CNSを含むpodocytopathiesの病態生理の我々の理解を進めてきました。 変異解析に基づく個別化された患者治療は、まだほとんどのサービスの範囲外ですが、これは将来達成可能な目標になる可能性があります。8

管理

幼児期および初期のcnsの管理における主な目標は、栄養の最適化と合併症の最小化であり、移植ができるだけ早く進行するための適切な体重と身長を達成することである。 これらの子供たちの栄養管理は非常に困難であり、早期に専門家の栄養学的入力を義務付けています。 これらの患者は、長期的な機能と生活の質に影響を与える可能性のあるいくつかの併存疾患の危険にさらされています。 CNSの発生率が低いことは、経営戦略の無作為化比較試験を本質的に排除してきたが、特にフィンランドからの長期レジストリデータは、これらの子供たちが優れた見通しを持つことができるといういくつかの心強いアウトカムデータを提供してきた。48-50合併症の管理は、ネフローゼ状態に関連するもの、糸球体濾過率(GFR)障害に起因するもの、およびピアソン症候群における網膜剥離などの併存疾患に関 このレビューでは、前者に焦点を当てます–若い乳児におけるネフローゼ状態とその合併症を管理する課題。

浮腫の管理

CNSの特徴は有意なタンパク質損失である。 これは特定の蛋白質の消耗と関連する問題となる浮腫、蛋白質の栄養不良および複雑化の原因となります、例えば。 免疫グロブリン タンパク質の損失を減らすための最適な戦略は何ですか? 過去25年間の2つの主要な戦略は次のとおりです:

  1. タンパク質損失、成長の最適化および腎補充療法を最小限に抑えるための早期両側腎摘出
  2. 非ステロイド性抗炎症薬(インドメタシン)およびアンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)薬による医療管理、時には片側腎摘出術。

両側腎摘出術

フィンランドでは発生率がはるかに高いため、管理の多くの側面はそこで報告された戦略と成果によって大きく影響されています。 標準的なアプローチは成長を最大限に活用し、より早い移植を可能にする早い両側のあるnephrectomyであった。 これは長期静脈内のアルブミンの管理のための、そして生活環境基準の手段の改善のための条件を避ける蛋白質の不足の急速な訂正を達成する。3一方的な腎摘出術は、貧しい成長につながるタンパク質の損失、および継続的な静脈内アルブミンの要件に影響を与えないかもしれません。 尿血症および脂質異常症などの合併症も、このあまり積極的でないアプローチによっては対処されない可能性がある。 両側腎摘出術を受けなければならない”重度の”タンパク質損失を有する小児と、重症度の低い形態の疾患との間には、示唆される区別がある。3,51アウトカムは、腎摘出および移植への進行後の良好な成長を示した。 末期腎疾患(ESRD)のアウトカムに関するフィンランドのレジストリデータは、これらの患者は、他の原因のESRDを持つ他の乳児と比較して、移植片の生存、全死亡率、または発達達成の面で不利ではないことを示している。18,48,52

Holmbergらによるその後の研究は、タンパク質欠損を制御し、腎移植に進行するための安定した栄養プラットフォームを達成するための最良の手段とし3ネフローゼ患者における移植前のネイティブ腎摘出術は、移植片血栓症および血管内枯渇を含む合併症率の低下につながる血清タンパク質の回復 ネフローゼ患者の最近のコホートは、この状況で記載されていました,誰の3CNSを持っていました,すべての両側腎摘出を受けています;2同期と1移植前に そのコホートの中では、一方的な腎摘出術は蛋白尿の40%の減少をもたらすために報告されました;これは混合されたコホートで、従ってCNSにgeneralisableかもしれません。53

片側腎摘出術

片側腎摘出術は、両側腎摘出術のより積極的な代替手段として提案されている。 複数の症例シリーズでは、アルブミン注入の負担の軽減と成長へのプラスの影響が報告されています。 両側腎摘出術後に見られる追加の短期的な成長の利点は、年のpostinterventionを超えて減少するように見えます。54,55報告されたコホートは異質であり、個々のアウトカムデータはしばしば提示されない。 したがって、ネフローゼ症候群における管理の将来の評価においては、区別を可能にするために遺伝的変異体データを含めることが賢明であろう。56これは、より最近の作業で複製されています。56-58

Dufekは、この状態で引き起こされる総タンパク尿を管理するために腎摘出術を行った患者の半分以下の80人の患者の異種コホートについて報告した。57最初に、12ヶ月でレビューされたときに有益な成長と移植のための最適化された条件につながるフィンランドのコホートと一致する腎摘出を受け しかし、この利点は、より保守的なアプローチのための引数に重みを追加し、その後の6ヶ月にわたって失われました。 彼らはまた、保存的または腎摘出患者の間でCNSの合併症の増加を報告していない。 このコホートは、CNSにおける遺伝子型と表現型との間の相関が悪いことを示唆している。4

2歳未満の人の移植は、罹患率の有意な増加を伴うことが認められている。49,59960,61段階的腎摘出術の管理戦略は、CNS患者にアルブミンの国内投与を伴う家庭環境で潜在的に管理される機会を与え、透析を成長させ、回避することを可能にし、先制移植の可能性があることを、ウィルム(WT1)のリスクの増加がない場合には実用的に見えるだろう。

多くの遺伝子がCNSの発生に関与しているため、フィンランドのアプローチの緩和と、それがすべてのCNS遺伝子型に適用できるかどうかを検討することが賢明であると思われる。

アルブミン置換と医療管理

浮腫の発症はネフローゼ症候群の中核的特徴である。 増加した間質液は、減少した腫瘍圧、低血圧、およびレニン-アンジオテンシン-アルドステロン活性化に二次的であるかどうか–”アンダーフィル”仮説、または血管内拡張と間質へのオーバーフローを伴うナトリウムおよび水分保持–”オーバーフロー”仮説であるかどうか、早期管理の主力は、ループ利尿薬の同時投与とヒトアルブミン溶液の注入である。42,57,58

これらの注入の頻度は、罹患した子供の家族に大きな負担を与え、入院中に配達が必要な場合にはより多くの負担をかける。 家庭環境での家族によるIVアルブミンの送達は、有害事象の増加なしに、これらの生活の質の問題のいくつかを軽減することができる。62-64

インドメタシンなどのアンジオテンシン変換酵素阻害剤(ACEi)およびプロスタグランジン阻害剤(pgi)を用いた腎血流の意図的な減少は、糸球体内圧29,56,57,59,65-67単独でACEiの使用が蛋白尿のレベルの減少で非効果的であることを提案するある証拠があります。57,68ENaCの活発化によってナトリウムの保持を限るアミロリドの使用が同様に生理学的に健全ようであるが、定期的に使用されません。 Amilorideはループdiureticsと共に調査され、付加的な効果をもたらすために示しました。69,70

医療管理には、免疫抑制療法の試験も含まれる可能性があります。 特発性ネフローゼ症候群の標準的な管理には、コルチコステロイドおよびしばしば続いてカルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリンが含まれる。これらの薬物を調査する71前臨床モデルはpodocyteに対する観察可能で有利な効果をまたは、リツキシマブの場合には、ネフローゼ症候群の他の形態の治療上の効果と関連しているかもしれないし、しないかもしれないpodocyteへの直接結合を示します。 文献は明白な利点のコルチコステロイド、cyclosporin、またはリツキシマブで、ある状況でtrialled CNSの幼児のあります。72-75限られた患者数は決定的に臨床効果を確認することは不可能にし、すべての免疫調節療法は有害事象プロファイルを運ぶ。 実用的には、診断が不明である場合、遺伝子診断が行われるまで免疫療法の利用は潜在的に正当であるが、臨床的利益が示されない場合は停止すべきである。76

全体として、二つの主要な経営戦略が持続しています。 両側腎摘出術、特に”重度の”疾患を有するもの、または有意な悪性リスク、すなわちwt1変異を有するものにおいて、移植の早期検討を伴う。 片側腎摘出術は、最適化された支持腎ケアと、ACEiとインドメタシンを含む医療抗タンパク尿戦略と組み合わせました。

タンパク尿から生じるその他の合併症

栄養と成長

タンパク質栄養失調の発症はCNSに内在している。 これらの患者の管理における専門医の小児腎栄養士の関与は必須であり、診断が疑われるとすぐに起こるべきである。 液体および塩の制限を伴って高いカロリーおよび蛋白質の内容の食事療法は栄養管理の礎石である。3,14,18,29,58腎機能が低下し、タンパク質損失の程度が軽減するにつれて、定期的な食事療法のレビューは、管理の礎石です。 初期の段階から最適な栄養を提供するためには、補助的な摂食、すなわち経鼻胃管、胃瘻造設術の早期の検討が不可欠である。 これらの患者の主要な評価項目は、移植可能な身長および体重を達成し、罹患率および死亡率を最小限に抑えることである。

血管へのアクセス

長期的な中心静脈へのアクセスは、著しくタンパク尿期のIVアルブミンの安全な定期的な送達のために頻繁に不可欠である。 中心静脈のカテーテルの存在に子供の挿入そして取り外しのanaesthesiaのための伝染、出血、変位および必要性を含む準の危険があります。77–79この特定の患者集団の最も重要な危険は血栓症である-蛋白尿に比較的hypercoagulable二次であることの組合せ、および容器内の異物の存在は血栓の形成に強80,81抗凝固療法は口頭ワルファリンかsubcutaneous低分子量のヘパリン、考慮されるべきです。 いずれかの治療を優先するエビデンスベースは存在せず、患者/家族の優先によって導かれる可能性があります。 尿中の抗トロンビンIIIの損失のために、満足のいく予防的抗凝固剤濃度を達成するために必要な用量は、他の患者集団よりも数倍高い可能性がある。82

感染リスク

いくつかの疾患要因は、免疫グロブリンの尿損失、中心静脈カテーテルの必要性、および最適以下の栄養を含む、これらの子供たちに感染性合併症のリスクが高い傾向を示している。 CNSにおける静脈内免疫グロブリンの投与は、外来免疫グロブリンの血管内持続が数時間の問題であり、有意な利益を提供しないため、推奨されない。83カプセル化された生物に対する予防は、通常のフェノキシメチルペニシリン(”ペニシリンV”)の形で提供されることがあるが、臨床的利益は不明である。58,84

他のアルブミン結合タンパク質の喪失

甲状腺結合グロブリンの尿中喪失は、チロキシン補充療法を必要とする機能的甲状腺機能低下85幼児のhyperbilirubinaemiaは分画的により大きい自由なビリルビンによるkernicterusの高められた危険を運びます–そのような幼児は診断が十分に早く確認されるphototherapyと積極的 高脂血症および高コレステロール血症が一般的である(22)–スタチンなどを低下させるための薬物の使用は、CNSにおいてまだ確立された役割を有しない。

移植

移植は、先天性ネフローゼ症候群の大部分の症例に対して主に治癒的である。3,29,48,49,51,57,58,86,87長期的な移植片の生存は、しかし、移植片と非常に密接なモニタリングと初期の移植後の段階での管理、特に移植血管血栓に対応す

親からの生活関連の寄付は、原因となる突然変異のためのヘテロ接合性を有する移植片を受け取ることを伴う(同定された場合)。 これに関しては理論的な懸念があるが、実際には移植片の転帰が悪いという証拠や、死亡したドナー腎臓ではなく生きている腎臓を受けている患者には、病気の”再発”が発生するという証拠はない。88pr229q変異体は比較的一般的であり(-4%の集団)、化合物ヘテロ接合体における成人発症NSと関連しているため、より詳細なドナー遺伝子解析は、NPHS2変異 そのような状況では、代替ドナーからの寄付を考慮する必要があります。

移植後の疾患”再発”が報告されているが、実際には異なる病態生理の発症である。 正常なネフリンの表現を欠いているひれ主要な突然変異の患者のサブセットは移植された患者の蛋白尿の再発と示すかもしれない反ネフリンの抗体を開発します。89このプロセスは、迅速な移植後にすることができます。これらの患者は、典型的には、血漿交換および抗CD2 0抗体(例えば、リツキシマブ)による抗体のクリアランスに応答する。

将来の開発のための領域

以前のpodocyteモデルは、真に代表的なin vitroスリット隔膜が存在しないことによって制限されています。 三次元細胞培養と”オルガノイド”開発における新しい技術は、継続的なメカニズム研究のための約束を保持します。91,92

CNSに関連する遺伝的順列の理解が進むにつれて、嚢胞性線維症や若年性特発性関節炎などの他の遺伝的条件の発展を反映した調整された治療法への翻訳が起こる可能性がある。 一例として、Gbmの破壊を示すPierson症候群のマウスモデルは、gbm損傷およびその後のタンパク質損失の減少をもたらす静脈内ヒトLM−5 2 1での処置に従順であ93

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