加齢黄斑変性における脈絡膜毛細血管損失

要約

このレビューの目的は、加齢黄斑変性（AMD）における脈絡膜毛細血管損失に関する現在の知識を要約す 動物モデルとヒトの眼におけるいくつかの病理組織学的研究は、絨毛膜の密度が年齢とともに減少することを示していた。 しかし、脈絡膜毛細血管損失の役割は、AMDとその高度なフォーム、脈絡膜血管新生（CNV）または地理的萎縮（GA）のいずれかではまだ不明である。 一部の著者は、脈絡膜毛細血管の喪失が明らかな網膜色素上皮萎縮に先行する可能性があるという仮説を立てている。 他の人は、絨毛膜毛細血管上およびその周辺の補体複合体の沈着が、初期のAMDで観察された組織損失に関連している可能性があると仮定している。 このような光コヒーレンス断層撮影血管造影（OCTA）などのイメージングモダリティの開発は、AMDの基礎となる理学的メカニズムのより良い理解につながって OCＴＡは光受容体の下および領域を超えて脈絡膜毛細血管の萎縮およびＲＰＥ損失を示し，これまでの病理組織学的研究と一致した。 OCＴＡ技術の進化は，ＣＮＶが重度のｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓ変化の領域に由来することを示唆している。 Ｇ ａおよびＣＮＶの発達および進行の理解において重要な進歩がなされている。 OCTAを使用してchoriocapillarisのin vivoでの調査は、AMDの基礎疾患メカニズムに関連する新しい洞察につながる可能性があります。

1. はじめに

絨毛膜毛細血管の主要な生物学的機能は、rpeおよび外側神経感覚網膜に酸素および代謝産物を供給することであり、中心窩無血管帯内の網膜 このルートはまたneurosensory網膜から無駄を取除き、リサイクルするために責任があります。

老化は複雑な多因子プロセスであり、網膜色素上皮（RPE）、Bruch膜、および絨毛膜に超微細構造的変化をもたらす。 電子顕微鏡は、老化したヒトブルッフ膜は、ヒト全身血管老化およびアテローム性動脈硬化症の記述的および実験的研究で観察されたものに類似した異常を有することを示している。 脈絡膜毛細血管の正常な老化変化は、内皮細胞への超微細構造的損傷および脈絡膜毛細血管萎縮を含む、実験的なマウスモデルならびにヒトの目に記載されている。 興味深いことに、腎臓の糸球体は、ろ過の共通の生物学的機能およびそれらの基底膜の分子的類似性のために、RPE-Bruchの膜複合体の比較器官である。 眼におけるこれらの加齢変化のいくつかは、急性間質性腎炎および急性尿細管壊死に関連する腎尿細管上皮細胞の変化に匹敵する。 Ramrattanたちは、人間の老化していない正常な眼の95個の形態測定研究で、脈絡膜乳頭の密度が年齢とともに減少することを示した。 Ｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓ内皮細胞開窓損失は大きな外側こう原層沈着物に隣接して観察されたが，単離されたｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓ基底膜変化では観察されなかった。

2. GA

高度な非滲出性加齢黄斑変性症（AMD）の絨毛乳頭は、drusen、色素変化、および別個の地理的萎縮（GA）病変における光受容体、RPE、および絨毛乳頭の最終的 AMDおよびGAの発症および進行に関連する危険因子の理解において重要な進歩がなされているが、脈絡膜乳頭喪失の役割は依然として不明である。 RPEの損失はGA病変の特徴であるが、一部の著者は最近、光受容体の損失または絨毛膜の損失が明白なRPE萎縮に先行する可能性があると仮定している。

広範な実験的および遺伝的証拠は、AMDおよびGAの開発における代替補体経路の主要な役割を示唆している。 脈絡膜乳頭上およびその周辺の補体経路複合体の沈着は、初期のAMD以来観察された脈絡膜乳頭喪失に関連しており、drusenの存在量およびサイズと相関していた可能性があると仮定されている。 今回、Mullinsたちは、補体遺伝子多型に関連する高リスク遺伝子型を持つドナーの眼が、低リスク遺伝子型を持つ眼と比較して、脈絡膜における膜攻撃複合体(MAC)のレベルの変化を示しているかどうかを調べた。 これらの著者らは、高リスク遺伝子型を有するドナーからの眼は、AMDの臨床徴候とは無関係に、低リスク対照よりもMACのレベルが69％高いことを示した。 彼らの結果は、高リスクの補体関連遺伝子型は、老化絨毛乳頭周囲のMACの増加沈着によってAMDのリスクに影響を与える可能性があるという証拠を提

この同じグループは、正常な老化眼、早期AMD、および高度なAMDドナー眼におけるMACの存在量を評価しました。 これらの研究者らは、ＡＭＤ患者のサンプルは、年齢が一致した対照眼または若年眼のいずれかよりも可変であるが有意に高いレベルのＭＡＣを有してい ＭＡＣ免疫蛍光法を用いて、初期のＡＭＤを有する眼では、小さな硬質ドルーゼンがほぼ常に抗ＭＡＣ抗体で標識されることを見出した。 若い眼や高齢の対照眼とは対照的に，ＭＡＣ反応ドメインの拡張はしばしば外脈絡膜に拡張した。 加齢黄斑では，ＭＡＣは主にＢｒｕｃｈ膜の外側面および脈絡膜周囲の細胞外ドメインに局在していた。 Ｇ ａ眼では，ＲＰＥの領域外の脈絡膜毛細血管にＭＡＣが存在し，初期のＡＭＤで見られるものと同様のパターンで光受容体損失が認められた。 広範な萎縮の領域では、絨毛膜/ブルッフ膜界面での免疫反応性の強度は、他の場所よりも低かったが、抗MACラベリングの中程度のレベルは、RPE、光受容体、および絨毛膜の損失が完了した場合であっても持続することが判明した。

chircoたちは、脈絡膜や他の加齢組織におけるMACの蓄積をよりよく理解することを目的として、複数のヒト組織にわたるMACの存在量を研究した。 彼らは、脈絡膜毛細血管におけるMACの選択的蓄積は、高リスク遺伝子型を有する個人が外眼疾患の配列ではなく、AMDを発症するという事実のためのもっともらしい説明であると結論づけた。 脈絡膜はＭＡＣ沈着のための”ホットスポット”であると思われる。Zengたちは、AMDのいくつかの側面をモデル化する系における脈絡膜内皮細胞に対する補体曝露の影響を記述している。 彼らの結果は、脈絡膜毛細血管がMACに曝されると、脈絡膜内皮細胞は、濃度および用量依存的に補体媒介細胞溶解に感受性であることを示している。Seddonたちは、病理組織学的研究に基づいて、RPE萎縮がGAにおける脈絡膜毛細血管の喪失に先行する可能性があると仮説を立てた。 しかし、彼らはまた、初期のAMDを有する少数の眼でRPE萎縮がない場合に脈絡膜毛細血管の損失が発生することを観察した。

3. GA

光コヒーレンス断層撮影（OCT）でChoriocapillarisを文書化するオクタは、バック反射光に基づいて解剖学の非侵襲的な光学的再構成を可能にする、脈絡網膜疾患の評価 組織学的切片に近づく解像度でインビボ構造をイメージするOCTの能力にもかかわらず、それは根本的に眼底の微小血管の詳細な文書化に制限されてい

静脈内色素を必要とせずに脈絡膜血管を視覚化するために、いくつかのOCTベースの血管造影技術が微小循環の三次元血管マッピングのために開 OCT angiography(OCTA)はangiographicイメージを非侵襲的に発生させる高解像、密な容積測定のデータセットに動きの対照イメージ投射を用いる新しいイメージ投射様相である。 OCTAは、血流マップを生成するために、正確に同じ場所で撮影された順次OCTスキャン間の後方散乱OCT信号強度または振幅の差に基づいて、非相関信号を OCTAは各網膜の位置で繰り返されたBスキャンを得るので構造OCTより高いイメージ投射速度を要求する。 さらに、画像アーティファクトを管理するためには、高度なアルゴリズムも必要であり、結果として得られるオクタ画像が脈絡網膜血管における血球の動きを厳密に表すことを保証する。

オクタのダイナミックレンジは市販のデバイスでは限られているため、検出可能なフローが最も遅く、識別可能なフローが最も速い。 最も遅い検出可能な流れの下で流れる血はシステム騒音から分けることができないし、従って現在利用できる技術と検出できない非相関信号を生 最速の区別可能な流れよりも速く流れる血液は、同様の非相関を生成し、したがって、互いに区別できません。

現在の制限にもかかわらず、OCTAはchoriocapillarisのin vivoでの評価のためのユニークな機会を提供します。 Ｇ ａ患者では，スイープソース技術を用いたオクタは，光受容体領域の下に脈絡膜毛細血管の萎縮とＲＰＥ損失を示し，これまでの病理組織学的研究と一致した。 いくつかのケースでは、オクタと障害フローとドロップアウトに関連する病理組織学上のchoriocapillarisの変化は、GAのマージンを超えて、またはGAの離散領域の間に延 しかし，他の症例では，オクタ上の脈絡膜毛細血管の変化は眼底造影上のＧ ａ病変の境界と著しく整列していた。

Choiたちは、超高速掃引源オクタと可変走査時間解析(VISTA)アルゴリズムを用いて、GA患者の脈絡膜乳頭の変化を評価した。 VISTAは検出可能な流れ速度の範囲を下方にシフトする能力を持っていますが、これらの著者はまだOCTA画像の解釈におけるいくつかの課題を強調して 低い非相関信号は、真の血管萎縮に続発する流れおよび血管系の完全な欠如のために観察され得る。 しかしながら、低い非相関信号は、血流が遅いが、無傷の血管系のために観察され得、流れ障害のみに続発する。 総称して、萎縮および流れの減損は異なったタイプのchoriocapillarisの変化を表します。 この同じ研究では、VISTAとOCTAは、GAのマージンを超えてchoriocapillarisの流れの変化を研究するために使用されました（図1）; オクタはまた、他の画像モダリティと診断されていない二つのケースで脈絡膜血管新生（CNV）を同定するために使用されました。

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フィギュア1

地理的萎縮（GA）を有する76歳の患者。 （a）カラー眼底写真。 （ｂ）Ｂｒｕｃｈ膜から４ ５μ ｍまでの６ｍｍ×６ｍｍの非保持光コヒーレンス断層撮影（ＯＣＴ）血管造影（ＯＣＴＡ）容積の顔投影。 B.1は1.5ms INTERSCAN time OCTAボリュームに対応し、B.2は3.0ms interscan time OCTAボリュームに対応します。 大きな網膜血管からの投影アーティファクトは除去され、黒色に着色されている。 白い輪郭は、OCTボリュームの網膜下色素上皮（RPE）スラブによって決定されるように、萎縮のマージンをトレースします。 1.5msのINTERSCAN OCTA画像は、3よりも実質的に多くのchoriocapillarisの変化を明らかにすることに注意してください。0ms interscan timeイメージ。 一部の地域では、オクタ信号は、これらの領域ではなく、完全な脈絡膜毛細血管萎縮よりも流れ障害を持っていることを示唆し、3.0ミリ秒のinterscan時間ではなく、1.5ミリ秒のinterscan時間で文書化されています。 （ｃ）一定しきい値を使用したＢのｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓオクタ画像の２値化バージョン。 C.1は1.5msのINTERSCAN time OCTAイメージに対応し、C.2は3.0msのinterscan time OCTAイメージに対応します。 ここでも、1.5ms interscan time OCTA画像では、3よりも低いchoriocapillaris flow（黒）の領域が実質的に多いことに注意してください。0ms interscan time OCTAイメージ。 (d)OCTおよびOCTA B-b.1およびC.1の破線のピンクの線で示される位置から抽出されたスキャン。 OCT Bスキャン（D.1）は、脈絡膜への光浸透の増加を引き起こすRPEおよび光受容体損失を示す。 1.5msオクタBスキャンはD.2に、3.0msオクタBスキャンはD.3に示されています。 D.2とD.3の両方が非圧縮オクタ画像であり、画質が低下することに注意してください。 非圧縮ｃｈｏｒｉｏｃａｐｉｌｌａｒｉｓオクタ画像はしきい値による偽陽性流れ障害の速度を減少させるのに有用である。 赤いボックスは1.5msの走査時間画像に対応し、オレンジ色のボックスは3.0msの走査時間画像に対応する。 ボックスは、BとCのそれらの向きに対して時計回りに90度回転されている関心のこれらの領域は、rpe萎縮のマージンを超えて脈絡膜毛細血管の流 矢印は、走査間時間の関数として変化する流れ障害の例示的な領域を指す。 1.5ms OCTAでは、3よりもOCTA信号が少ない（暗い領域が多い）ことに注意してください。0ms OCTAでは、1.5ms OCTAで障害がより顕著になります（これはF.1とF.2で最も簡単に見られます）。 これは、INTERSCAN time OCTAが長いinterscan time OCTAよりも短いINTERSCAN time OCTAが流れの変化に対してより敏感であることを示しています。

4. 今回、McLeodたちの研究グループは、血管新生型AMDにおける脈絡膜毛細血管の役割について、眼病歴や人口統計情報と相関する3つの死後眼を解析し、対照眼と比較した。 CNVの外側の1mmの領域における絨毛膜毛細血管によるrpeカバレッジと血管面積の割合は95.9％±であった。8%および39.6%±15.9%、それぞれ。 脈絡膜毛細血管面積の減少はよく亜種領域を超えて明らかであり、ある場合には赤道脈絡膜にcnvから末梢10ミリメートルを拡張しました。 高齢者の対照眼と比較して、CNVの外1ミリメートルの領域における割合血管面積が大幅にこれらの領域における相互接続毛細血管セグメントの損失を反映して、減少した。 老化した対照眼とCNV領域外の新生血管AMD眼1mmの生存毛細血管との間の血管直径に有意差はなかった。 Biesemeierたちはまた、新生血管性AMDを有する死後眼を分析し、脈絡膜毛細血管が深刻な影響を受けていることを発見した。 彼らの意見では、新生血管AMDにおける脈絡膜毛細血管の喪失は、新しい血管の形成および成長によって相殺される。 2016年、Seddonらは、血液供給の減少に起因する低酸素RPEが血管内皮増殖因子の産生を上方制御し、新生血管疾患の刺激を提供する可能性があると推測した。 Ｄｒｙｊａによると，これらの所見は，脈絡膜の異常が数ヶ月または数年のＢｒｕｃｈ膜の穿孔よりも前にあることを示唆している。

5. 今回、MOULTたちは、超高速掃引源OCTAを用いて、新生血管性AMD患者におけるCnv病変とその根底にある脈絡膜毛細血管の病変を調べた。 彼らは標準的なフルオレセインのangiographyと比較されるCNVの検出のための94%の感受性に相当する活動的なCNVの16の17の目を視覚化できます。 これらのすべての16の目では、CNVは重度の脈絡膜毛細血管の変化の領域に由来すると思われた。 これらの著者らはまた、これらの眼の14において、CNV病変が重度の脈絡膜毛細血管の変化の領域に囲まれていることを観察した（図2）。 これらの知見は、McLeodらが死後の目を分析した研究で見つけたことを裏付けています。

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(f）＜2931＞＜3407＞（)

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フィギュア2

新生血管加齢黄斑変性症（AMD）と治療ナイーブ脈絡膜を持つ65歳の患者 血管新生（CNV）。 （a）フルオレセイン血管造影。 (b)光コヒーレンス断層撮影(OCT)血管造影(OCTA)ボリュームの表在および深い網膜神経叢にまたがる深さを介して投影。 緑色の矢印は、患者の動きの結果として、情報が存在しない黒い長方形の領域を指しています（これらの画像は、直交して取得されたボリュームを登録し、マージすることによって形成されたものであり、これらの直交ボリューム内の運動アーティファクトの交差点では、情報が欠落しています）。 視野は6mm×6mmです。 (c)CNV病変にまたがる深さを通るオクタ体積の投影;白い輪郭は病変のマージンをトレースします。 (d)ブルッフ膜から下の45μ mへのオクタ体積の投影;再び、白い輪郭は、投影アーティファクトのために表示される病変のマージンをトレースします。 病変の縁（例えば、矢印）を超えて伸びる絨毛膜毛細血管の変化があることに注意してください。 (e)OCT B-(c)および(d)の破線の白い矢印で示される位置から抽出される。 (f)同じ位置から抽出されたオクタB-ス。 なお、（ｂ）、（ｃ）、および（ｄ）では、より大きな上にある網膜血管からの投影アーティファクトが除去されており、黒色で示されていることに留意されたい。 OCTＴボリュームとOCＴＡボリュームは，直交スキャンした二つの”ｘ-ｆａｓｔ”ボリュームと”ｙ-ｆａｓｔ”ボリュームを登録しマージすることによって形成された。 (C)と(d)の黒い長方形は、これらのx高速ボリュームとy高速ボリュームの運動の交点に対応します。

2014年、Jiaたちは、OCTAを用いてAMD眼の脈絡膜変化を分析し、すべての症例において、深部脈絡膜血管の検出が対照症例よりも容易であることを観察した。; 彼らは、これがAMDに関連する脈絡膜毛細血管の喪失によって引き起こされる可能性があると仮定した。 彼らはまた、cnv病変を取り巻くいくつかの領域で脈絡膜毛細血管の欠如を発見した。

6. 結論

GAまたはCNVのいずれかの進行性AMDの発症および進行に関連する危険因子の理解において、有意な進歩がなされている。 それにもかかわらず、組織損傷の正確な基礎となるメカニズムはまだ不明であり、光受容体、RPE、および脈絡膜毛細血管の損失を含むイベントのシーケンスはまだ議論の問題である。 Bruchの膜、血管壁、および細胞外沈着物の病理学的変化も考慮する必要があります。 この文脈では、OCTAを使用して脈絡膜毛細血管のin vivo調査は、AMDの基礎疾患メカニズムに関連する新しい洞察につながる可能性があり、この視力を脅かす

利益相反

Eric M.Moultは、可変インタースキャン時間分析に関連する知的財産を持っています。 ジェームズ-G- 藤本はマサチューセッツ工科大学が所有する知的財産からのロイヤリティを持ち、Carl Zeiss MeditecとOptovueにライセンスを取得し、Optovueとストックオプションを持ってい Nadia K.WaheedはOptovueのためのコンサルタントである。 Daniela FerraraはGenentech Inc.の従業員である。、株式/ストックオプション、ロシュ。

謝辞

Nadia K.WaheedはCarl Zeiss Meditec、Topcon、Nidekから研究支援を受けました。