口唇口蓋裂の遺伝学

Intro/abstract口唇口蓋裂の有無にかかわらず、口唇口蓋裂は、他の奇形と一緒に単離されたり見られたりする複雑な先天性異常で それはまた、遺伝的症候群の表現型の一部でもあり得る。 この記事は、口唇口蓋裂の有病率、再発のリスク、および他の先天性異常のリスクのレビューとして機能します。 口腔裂け目に関連することが知られている遺伝的症候群および催奇形性曝露について検討する。 さらに、口唇口蓋裂を有する患者の評価のために小児臨床遺伝学の設定で一般的に要求される遺伝子検査について議論する。

口蓋裂（CL/CP）の有無にかかわらず、口蓋裂（CP）は、胚、疫学、および遺伝子レベルで単離された口蓋裂（CP）とは異なる。 口唇裂は、典型的には、上顎隆起と内側鼻隆起が胚発生の第五および第六週の間に融合することができないことから生じる。 正常な口蓋発達は、一次口蓋および二次口蓋の形成に起因する。 一次口蓋は、内側鼻、外側鼻、および上顎のプロセスの発達および融合によって、6〜7週目に形成される。 二次口蓋は、口蓋棚（第一枝弓の対の上顎突起から発達する）が水平になり、融合し、胚発生の第九週頃に硬い口蓋と柔らかい口蓋を形成することに由来する。 棚はまた、一次口蓋および鼻中隔と融合する。 (1)

口腔裂傷は、新生児の保育園で見られる最も一般的な先天性欠損症の1つであり、全体的な有病率は1である。世界中の新生児1000人あたり6人で、CL/CPは1000人あたり約1人で見られ、CPは1000人あたり0.6人で見られます。 （2）アジア、アフリカ、およびネイティブアメリカンの降下の個人のCL/CPのより高い頻度があります。 CL/CPは男性でもより一般的です。 対照的に、異なる民族背景の間でCPの発生率に有意差はなく、cpは女性でより一般的である。 （3）家族内の再発のリスクは、裂け目が単離されているか（他の臨床所見が存在しない）、または遺伝的症候群の一部として見られるかどうかに依存する。 口腔裂傷のほとんどの症例が単離される（約80％）。 単離された裂け目は、多因子遺伝を有すると考えられている：それらは、遺伝的および環境的両方の複数の要因の組み合わせによるものである。 再発のリスク（表1）は、複数の影響を受けた親戚がいる場合に増加する。 再発のリスクはまた、欠陥がより深刻になるほど増加する。

唇と口蓋の裂け目は、他の先天性異常で見ることができます。 遺伝的または催奇形性病因の可能性は、患者が提示するより多くの先天性異常を増加させる。 知的障害、自閉症、異形性機能、または他の医学的懸念などの行動上の問題などの他の問題の存在は、遺伝性障害または催奇形性曝露をより可能性が高 口唇裂を有する個人の約13％は、他の医学的懸念または異常を有するであろう。 数は口唇口蓋裂で37％、口蓋裂だけで47％に増加する。

催奇形性物質（サリドマイド、抗けいれん薬、アルコール、レチノイン酸、タバコなど）および母体疾患（糖尿病、風疹、葉酸欠乏症など）への出生前の曝露は、経口裂 羊膜バンドの存在はまた、裂け目のリスクを増加させる。 Periconceptual葉酸の補足は口頭裂け目の危険を減らすと知られています。

Pierre Robin sequenceは、下顎形成不全または微小鼻症、二次的なU字型口蓋裂、および閉塞性無呼吸および摂食困難につながる光沢症を特徴とする頭蓋顔面異常である。 Pierre Robin配列は遺伝的症候群の一部として見ることができる（22q11.2欠失症候群、スティックラー症候群；以下に説明する）。 (5)

細胞遺伝学的異常（異数性、微小欠失）および単一遺伝子（メンデル）障害を含む、口腔裂傷に関連する遺伝的症候群は何百もあります。 遺伝子診断を確認することは、予後を決定し、再発のリスクを確立するために不可欠です。

トリソミー13や18のような異数性は、CL/CPと強い関連を持っています。 トリソミー13（別名パタウ症候群）は、13番染色体の三つのコピー、または13番染色体を含む不均衡なロバートソニアン転座に関連付けられています。 この状態で生まれた赤ちゃんは、典型的には新生児期に死亡する。 臨床的特徴は、口唇口蓋裂、成長遅延、重度の中枢神経奇形（holoprosencephalyを含む）、小頭症、micropthalmia、虹彩コロボーマ、目の欠如、奇形の耳、多指症、握りこぶし拳、ロッカー底足、先天性心臓欠陥およびu生殖器欠損を含む。 正中裂（そうでなければ非常にまれな）は、holoprosencephalyを含む正中線欠損のリスクのためにトリソミー13で見ることができます。 トリソミー18（別名エドワーズ症候群）は、典型的には染色体18の三つの異なるコピーによるものであり、貧しい出生後の転帰と関連しています。 臨床的特徴は、口唇口蓋裂、知的障害、繁栄の失敗、先天性心疾患、高血圧、微小鼻症、短い胸骨、低セット奇形耳、握りしめ手、ロッカー底足、およびhypoplastic爪、他の中で含まれています。 トリソミー13および18は、染色体分析（核型分析）を行うことによって容易に確認または除外することができる。

微小欠失症候群は、典型的には染色体の一部の欠失を伴う。 これらの欠失は、標準的な核型によって検出されるには小さすぎる可能性があり、検出されるために魚（蛍光in situハイブリダイゼーション）またはマイクロア 口蓋裂に関連するよく知られた微小欠損症候群は、22q11.2欠失症候群（別名Digeorge/Velocardiofacial症候群）である。 Velopharyngeal無能、submucosal裂け目、bifid uvulaおよび口蓋裂を含む口蓋異常は22q11.2削除の個人の69%で見られ、Pierre Robinシーケンスの部分である場合もあります。 他の臨床所見には、先天性心疾患、難聴、異形性特徴、免疫不全、低カルシウム血症、腎異常、摂食問題、骨格異常、および精神障害が含まれる。 22q11.2欠失症候群の症例の約10％が家族性であると考えられている。 欠失は常染色体優性様式で分離する。(6)Wolf-Hirschhorn症候群は、4番染色体の短腕の欠失によるものであり、口腔裂傷（罹患個体の25％〜50％）とも関連している。 特徴的な顔の特徴（”ギリシャの戦士のヘルメットの外観”につながる顕著なglabellaを含む）、先天性心疾患、知的障害、発作、繁栄の失敗、micrognathia、耳介前のタグまたはピット、およびhypodontiaも条件の一部として見ることができます。(7)

口腔裂傷を伴う単一遺伝子障害には、Stickler症候群、Treacher Collins症候群、Van der Woude症候群などがあります。 スティックラー症候群は、常染色体優性と、あまり一般的ではない、常染色体劣性遺伝とコラーゲン障害です。 共通の特徴は口蓋裂（Pierre Robinシーケンスの一部としてまたはmicrognathiaなしで見られる）、聴力損失（sensorineuralおよび伝導性）、骨格所見（早い手始めの関節炎、spondyloepiphyseal異形成）、目の変則（高い近視、硝子体の異常）および特徴的な顔の特徴（上顎および鼻橋の発育不良、midface retrusionと）を含んでいる。 スティックラー症候群の遺伝子検査は、少なくとも6つの遺伝子の変異が罹患した個体に記載されているため、複雑になる可能性があります。 スティッカーシンドロームの患者のおよそ90%にCOL2A1遺伝子で突然変異があり、条件の常染色体優性形態があります。（8）Treacher Collinsシンドロームは影響を受けた個人の28%の裂け目の唇の有無にかかわらず口蓋裂によって特徴付けられる常染色体優性条件です。 他の異常には、頬骨および下顎骨の形成不全、外耳の異常、下まぶたのコロボーマ、導電性難聴、下まつげの欠如、頬への耳介前の毛の変位、および顎狭窄または閉鎖が含まれる。 Treacher Collins症候群の診断は、臨床的およびx線所見に基づいている。 少なくとも三つの遺伝子の変異が記載されており、TCOF1の変異は患者の78％から93％に見られている。(9)Van der Woude症候群は、先天性、通常は両側性、paramedian lower-lip fistulae（ピット）、または時には唇の粘液腺から通じる洞管を有する小さな塚、および口腔裂傷（CL/CPおよびCPを含む）の存在 ファンデルウードは、IRF6遺伝子の変異に関連する常染色体優性状態である(10)。 単一遺伝子または複数遺伝子条件の試験には、配列決定および／または欠失／重複分析（ＭＬＰＡなど）による遺伝子の直接分析が必要である。

口唇口蓋裂を伴う遺伝的症候群は、異数性、染色体の微小欠損/微小重複、または単一遺伝子障害と関連している可能性があることを考えると、遺伝子検査は複雑なプロセスになる可能性がある。 臨床遺伝学者による徹底的な病歴、三世代の血統、妊娠歴、および異形検査は、臨床像を明らかにし、標的遺伝子検査を可能にする可能性がある。 マイクロアレイを含む新しい技術は、以前に標準的な核型検査によって逃した小さな微小欠損および微小重複の同定を可能にする。 残念なことに、この技術はまた、未知の臨床的意義の欠失および重複の同定につながり、遺伝カウンセリングプロセスを複雑にする。 単一遺伝子障害またはメンデル障害の検査は、所望の遺伝子の遺伝子検査の臨床的利用可能性を必要とする。 医療保険でカバーされていない場合、それはまた高価になることができます。 次世代シークエンシング、エクソームシーケンシング、ゲノムシークエンシング（総称してゲノム検査と呼ばれる）などの新しい技術が臨床的に利用可能にな 数百から数千の遺伝子を同時に分析することにより、これらの検査は診断力と収量を有意に増加させる。 他の技術と比較して、これらのテストは、より速く、よりコスト効率の高い方法で答えを提供することができます。 研究分野では、エクソームやゲノムシーケンシングは、新しい遺伝子の同定だけでなく、遺伝的変異の臨床的特徴やスペクトルの拡大につながっています。 マイクロアレイ技術と同様に、ゲノム検査は、患者の提示および/または検査の理由とは無関係な症候群を検出することができる。 遺伝子検査の固有の複雑さを考えると、インフォームドコンセントが必要です。

結論
口唇口蓋裂は大部分の症例で孤立した異常であるが、口腔裂傷と他の異常および遺伝的症候群との間には強い関連がある。 臨床遺伝学者および遺伝カウンセラーによる遺伝的評価は、予測的指導および再発のリスクを決定するために不可欠である。 インフォームドコンセントを必要とする遺伝子検査は、遺伝的評価の間に調整され、解釈されることができます。

Anya Revah、MSは、ブルックリン、ニューヨークのMaimonides Infants and Children’s Hospitalの医学遺伝学の部門の年長の遺伝のカウンセラーである。 彼女はまたMaimonidesの医療センターおよび王郡病院の口唇口蓋裂の学際的なチームの活動的なメンバーである。 彼女はボストン、マサチューセッツ州のボストン大学から遺伝の勧めることの科学の修士号を有する。

1. サドラー TW. ラングマンの医学発生学。 第九版。 390-395頁。
2. Parker SE,Mai CT,Canfield MA,Rickard R,Wang Y,Meyer RE,Anderson P,Mason CA,Collins JS,Kirby RS,Correa A.For The National Birth Defects Prevention Network. 米国で選択された先天性欠損症のための更新された全国出生有病率の推定値。 2004-2006. 先天性欠損症の研究（パートA）：臨床および分子奇形学2010;88：1008-1016。
3. フレイザー FC所属。 口唇裂と口蓋裂の遺伝学。 アム… J.ハム ジュネット 1970;22: 336–352.
4. Van Rooij IA,Ocke MC,et al. 補足および食糧取入口によるPericonceptual folateの取入口は口蓋裂の有無にかかわらず非syndromic裂口の危険を減らします。 前のMed2004;39:689-694.
5. タン-タイ Kilpatrick N,Farlie PG. ピエール-ロビンシーケンスの発達と遺伝的視点。 アム… J.Med. ジュネット 2013;163C:295-305.
6. マクドナルド-マッギンDM、エマニュエルBS、ザッカイEH。 平成22年11月2日 ——- 23, 1999. . In:Pagon RA,Adam MP,Ardinger HH,et al.、編集者。 GeneReviews。 シアトル（WA）：ワシントン大学、シアトル;1993-2014。 から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/。
7. Battaglia A,Carey JC,South ST,et al. ウルフ-ヒルシュホルン症候群。 ——- 29, 2002. . In:Pagon RA,Adam MP,Ardinger HH,et al.、編集者。 GeneReviews。 シアトル（WA）：ワシントン大学、シアトル;1993-2014。 から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1183/。
8. ロビンNH、モランRT、Ala-Kokko L.スティックラー症候群。 ジュン 9, 2000. . In:Pagon RA,Adam MP,Ardinger HH,et al.、編集者。 GeneReviews。 シアトル（WA）：ワシントン大学、シアトル;1993-2014。 から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1302/。
9. Katsanis SH,Jabs EW. トレチャー-コリンズ症候群 7月 20, 2004. . In:Pagon RA,Adam MP,Ardinger HH,et al.、編集者。 GeneReviews。 シアトル（ワシントン州）: ワシントン大学、シアトル;1993-2014。 から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1532/。
10. Schutte BC,Saal HM,Goudy S,et al. IRF6関連障害。 オクト… 30, 2003. . In:Pagon RA,Adam MP,Ardinger HH,et al.、編集者。 GeneReviews。 シアトル（WA）：ワシントン大学、シアトル;1993-2014。 から入手可能：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1407/。