多剤耐性Acinetobacter baumanniiおよびpseudomonas aeruginosaによる肺炎の治療におけるネブライザー化コリスチン

要約

多剤耐性（MDR）Acinetobacter ｂａｕｍａｎｎｉｉと緑膿菌肺炎をネブライザー化ポリミキシンＥ（コリスチン）で治療した。 全体的な臨床および微生物学的応答率は、それぞれ57.1％および85.7％であった。 ネブライザー化コリスチンは、MDR肺炎の治療に合理的に有効で安全である可能性があります。 治療におけるその役割は、比較研究におけるさらなる調査を保証する。

過去10年間で、多剤耐性（MDR）グラム陰性菌が、特に集中治療室の患者に対する関心の高まりの焦点となってきている。 これらのMDR病原体の病原性は、実行可能な治療選択肢を厳しく制限しています。 ポリミキシンE（コリスチン）は、1960年代から1980年代初頭に最初に使用された。 しかし、その使用は、薬物関連の腎毒性および神経毒性の知覚のために支持されなかった。 それはMDRの病原体を含む好気性のグラム陰性の桿菌の多くの種に対して優秀な生体外の活動を、示しました。 ポリミキシンの作用機序はあまり明確ではない。 それらはカチオン性洗剤であり、細菌細胞膜のリン脂質と相互作用し、それによって細胞壁透過性および細胞死を増加させると考えられている。 Nebulized colistinの使用は嚢胞性線維症の患者に主に限られていました。 現在、ほとんど一般的な患者集団のnebulized colistinの臨床実用性の知られていません。 我々は、MDR病原体による院内肺炎の治療のためにネブライズコリスチンを受けた21人の患者との経験を報告します。

院内肺炎を有し，ネブルコリスチンで治療した当病院（シンガポール総合病院，シンガポール）の患者の症例記録のレトロスペクティブレビューを事前に行った。 患者は、薬局と微生物学研究所のデータベースを相互参照することによって同定された。 肺炎は、新しい進行性肺浸潤のx線写真所見と、以下の臨床基準の少なくとも2つに基づいて診断された：温度>38℃、白血球増加症（白血球数>10,000細胞/μ l）または白血球減少症（白血球数<4000細胞/μ l）、および肺炎を示唆する臨床的証拠（例えば、化膿性気管支分泌物および酸素化の減少）に基づいて診断された。 肺炎は、少なくとも48時間の機械換気を受けた後に発症が発生し、感染が機械換気の開始前にインキュベートされていないと判断された場合、人工呼吸器 気管吸引液のグラム染色の所見は、>25好中球と高出力フィールドあたり≥10上皮細胞があった場合に有意であると考えられた。 さらに，かくたんまたは気管内チューブ吸引標本の培養により，ポリミキシンを除くすべての全身抗生物質（β-ラクタム，キノロン，アミノグリコシド）に耐性のＡｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒｂａｕｍａｎｎｉｉおよび／または緑膿菌株が得られた。 病気の重症度は、感染の発症時に決定されたAPACHE IIスコアによって評価された。

患者は、評価されるために≥2日間ネブライザー化コリスチン療法を受けている必要がありました。 主な結果は、臨床的および/または微生物学的治癒であった。 臨床転帰は、治癒、改善、障害、または不確定として分類された。 それらは、治療の中止時または病院からの退院時のいずれか早い方に評価された。 微生物学的アウトカムは、根絶、推定根絶、推定持続性、または不確定として分類された。 それらは、治療中の任意の時点で、感染の元の部位から得られた標本の培養（もしあれば）の結果に基づいて評価した。 以下の二次的結果も評価された: 粗死亡率（全死因死亡率）、帰属死亡率（肺炎に関連する死亡率）、延期までの日数、WBCカウントの正常化までの日数、病院および/または集中治療室での滞在 血清クレアチニン値の測定により腎機能を毎日モニターした。 急性腎不全は、治療開始時の速度と比較して、推定クレアチニンクリアランス率50％の減少、または腎補充療法を必要とする腎機能の低下と定義された。

2002年6月1日から2004年9月1日までの間に、MDRグラム陰性細菌による肺炎の治療のためにネブライザー化されたコリスチルロメテート(コロマイシン;Pharmax)を受けた21人の患者が確認された。 患者は様々な民族であり、17人は中国人、3人はマレー人、1人はインド人であった。 21人の患者の三つは、人工呼吸器関連肺炎を持っていました。 患者の人口統計学的および臨床的特徴は、表1に要約されたとおりであった。 肺炎は17人の患者でMDR A.baumanniiによるものであり、4人の患者でmdr p.aeruginosaによるものであった。 患者（21の19）の大半に使用されるnebulized colistinの適量は1，000,000U（≥80mg）毎日二度でした;1つの病的に肥満の患者は1，000,000Uを毎日3回受け取り、1つの焼跡の患者は1，000,000Uを毎日4回受け取りました。 コリスチンの各用量は、等張溶液を得るために、製造者の指示に従って、注射のために4mLの通常の生理食塩水および水中で再構成され、各用量は再構成時に直ちに噴霧された。 ネブリス化コリスチン療法の期間の中央値は14日（範囲、2-36日）であった。 ほとんどの患者はまた、他のサイトでの併存感染症のための全身抗菌療法（例えば、カルバペネム、ピペラシリン-タゾバクタム、アズトレオナム、スルファメトキサゾール-トリメトプリム、バンコマイシン、および/またはシプロフロキサシン）を受けていたが、これらの薬剤のいずれも単離されたMDR病原体に対して活性ではなかった。 非経口コリスチン療法を併用した患者はなかった。

十八（85.7％）21人の患者のネブリス化コリスチン療法に好意的に反応した;このグループの治療期間の中央値は14日（範囲、5-36日）であった。 良好な臨床転帰（臨床治癒または改善）および良好な微生物学的転帰の両方が12人の患者（57.1％）、および良好な微生物学的転帰は、別の6人の患者でのみ観察された。 良好な微生物学的転帰を有する18人の患者のうち、11人（61.1％）がMDR病原体の根絶を文書化しており、残りの7人の患者で根絶が推定された。 その他の関連する結果を表1に要約する。

何らかの原因による死亡は21人中10人で発生し、粗死亡率は46.7%であった。 しかし、MDR細菌性肺炎で治癒した7人の患者は、その後、基礎と無関係な状態（2人の患者で心筋梗塞;1人の患者で壊死性筋膜炎）で死亡した。; 1人の患者で進行した結腸癌;および敗血症に続発するが、MDR細菌性肺炎のエピソードとは無関係な多臓器不全は3人の患者でレビューされている）。 3人の患者の死亡はMDR細菌性肺炎に関連していると考えられ、死亡率は14.3％であった。 ほとんどの患者はネブライザー化コリスチン療法によく耐えた。 二人の患者は根底にある腎疾患を有していたが、すべての患者において、ネブライザー化コリスチン療法の開始前および終了後の腎機能は有意に異ならなかった（すなわち、 推定クレアチニンクリアランスの減少は、治療開始時の割合と比較して、<50％であった）。 神経毒性の症状（例えば、顔面感覚異常、めまい、ぼやけた発話、または混乱）は、毎日の身体検査中に臨床的に観察されなかった。 一つの患者は、おそらくネブライザー化コリスチン療法に関連する気管支痙攣に苦しんでいたが、コリスチン療法の中止とネブライザー化アルブテロールによる対症療法の開始で解決した。

グラム陰性菌の間で多剤耐性の有病率は驚くべき速度で上昇しており、多くの抗菌剤は効果がありません。 最近、MDRのグラム陰性の伝染の処置のためにpolymyxin Eおよびpolymyxin Bを使用することの多くのrekindled興味がずっとあります。 無作為化された対照臨床試験の有効性および安全性に関するデータが不足しているにもかかわらず、これらの薬剤は、成人におけるMDR院内肺炎およびMDR換気器関連肺炎の実行可能な治療選択肢として推奨されている。

肺炎の治療のためのコリスチンの使用に関する公表された経験のほとんどは、非経口投与に関与している。 Levin et al. MDR p.aeruginosaおよびMDR A.baumanniiによって引き起こされる院内感染を有する60人の患者との経験を報告した。 全体的に、良好な結果は、患者の58％で観察された。 しかし、彼らは肺炎患者の間で有利な転帰（25％）の率がはるかに低いことを指摘した。 このコホートにおける良好でない転帰の理由は特に調査されなかったが，非経口的に投与されたコリスチンが肺実質の上皮内層液中に不十分な濃度を達成したために発生した可能性があった。 さらに，腎機能障害はコリスチン静脈内療法に伴う主要な有害作用であることが繰り返し報告された。 これらの知見を考慮して、ネブライザー化コリスチンは、全身暴露を最小限に抑え、コリスチン療法の利益-リスク比を最適化するために、治療のための合理的な選択であると考えられていた。

3人の患者と8人の患者にネブライザー化されたコリスチンによる治療に関する逸話的な報告があります。 私たちの知る限り、私たちの研究は、一般的な患者集団におけるネブライザー化コリスチン療法の有効性と安全性を証明するこれまでの最大の症例シリー 以前の知見と一致して、我々は、利用可能な抗菌剤で治療できなかった患者の大多数において、合理的に満足のいく臨床的および/または微生物学的応答 さらに，ネブライザー化コリスチン療法に伴う腎機能障害の有意な発生率は観察されなかった。 好ましい微生物学的応答が18人の患者で観察されたが、好ましい臨床応答は12人の患者だけで観察された。 残りの6人の患者では、発熱、白血球増加症、または胸部x線所見は解決または改善しなかった;その理由は、基礎疾患および/またはコリスチン（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）に感受性ではない他の交絡病原体との併発感染である可能性がある。

我々は、対照群がないため、ネブライザー化コリスチン療法の真の有効性を正確に評価することができないことを認識した。 任意のレトロスペクティブ研究と同様に、文書化された微生物学的根絶、白血球増加症の正常化、およびdefervescenceに観察された日数は、サンプリングの頻度に依存 さらに、観察された臨床転帰（例えば、白血球増加症の正常化およびdefervescence）は、他の共存する感染プロセスに依存していた。 それにもかかわらず、我々の経験は、ネブライズされたコリスチンがMDRグラム陰性菌によって引き起こされる肺炎のための実行可能な治療選択肢であ それはまたnosocomial肺炎の管理の指針の推薦に支持を提供する。 より大きい前向きの臨床調査は更にnebulized colistin療法の効力そして安全を認可するために保証されます。

謝辞

利益相反の可能性があります。 V.H.T. AstraZenecaから無制限の研究助成金を受け取り、Elan Pharmaceuticalsからhonorariaを話しています。 他のすべての著者：競合はありません。