多嚢胞性卵巣症候群における排卵誘発のためのクロミフェン対メトホルミン：勝者は….

30歳のnulligravida女性は、多毛症、無月経、肥満、不妊症を呈しています。 彼女はできるだけ早く妊娠したいと思っています。 身体検査の調査結果は120/82のmm Hgの血圧、41kg/m2のボディ固まりの索引(BMI)、および99cm(39inに)のウエストの円周を含んでいます。). 彼女はacanthosisのnigricans、13のFerriman-Gallweyの多毛症のスコア、およびvirilizationを持っていません。 彼女の子宮摘出術とパートナーの精液分析は正常です。 多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）と診断した。

あなたは彼女の無排卵不妊を治療するためにクロミフェンやメトホルミンを処方しますか？

PCOSと不妊は、それぞれ生殖年齢の女性の6と8％に影響を与える一般的な問題です（1、2）。 無排卵またはオリゴ排卵は、ケース（の約25％で不妊の原因である3）。 ターンでは、PCOSは無排卵不妊（の最も一般的な原因である4）。

PCOSおよび不妊および正常なBMIの女性のために、排卵の誘導への最初のアプローチはclomipheneまたはmetforminの選択を含んでいます。 クロミフェンとメトホルミンの排卵誘発特性は、生殖軸異常（GnRHパルス周波数の増加とlhの増加）（5）と代謝障害（インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、過剰な内臓脂肪活性、および内皮炎症）（6）無排卵および不妊に寄与するPCOSの基礎となる病態生理を反映している。 クロミフェンは部分的に高められた下垂体の性腺刺激ホルモンの分泌に終ってFSHの分泌のestradiolの負帰還を、妨げることによって多分PCOSの女性の排卵を、改善します(7)。 メトホルミンはおそらく、糖新生を減少させ、インスリン感受性を改善し、卵巣アンドロゲン産生を減少させることにより、PCOSを有する女性の排卵を改善する（8、9）。

メトホルミンがPCOSを持つ女性の排卵誘発に有効であるという発見は、臨床内分泌学の主要な進歩を表しています（10）。 プラセボ対照試験は、メトホルミンがPCOSを有する不妊女性の排卵を誘導するためにプラセボよりも優れていることを明確に示している（11）。 メトホルミンとプラセボを比較した臨床試験のコクランレビューでは、メトホルミンはプラセボよりも有効であり、オッズ比3.9（信頼区間2.3–6.7）で排卵を達成することが報告されている。 コクランレビューの著者（11）は、メトホルミンはPCOSを有する女性の無排卵に対する有効な治療法であり、”ファーストライン剤としての選択は正当化されているようだ…”

クロミフェン対メトホルミンの相対的な臨床的有効性は議論の余地があると結論づけた。 クロミフェン対メトホルミンの最大の頭から頭への研究では、Legro et al. (12)クロミフェン治療はメトホルミン（23対7％）よりも有意に大きな生きた出生率をもたらしたことを報告した（表1）。 この試験の肯定的な特徴は大きいサンプルサイズ、多数の中心、第一次結果として生きている生れ、および健康の後援および調整の国民の協会を含んで 著者らは、PCOSを有する女性の不妊症に対する第一選択療法として、クロミフェンがメトホルミンよりも優れていると結論づけた。

但し、metformin上のclomipheneの疑惑された優越性への例外はclomipheneと誘発される排卵がmetformin（12）より双生児および三重項妊娠の大きい率と関連付けられることです。 多胎妊娠は、重大な新生児および母体の罹患率、および新生児死亡率をもたらす（13）。 不妊治療の主な目標がすべての妊娠のための単一妊娠を達成することであるならば、メトホルミンはクロミフェンより優れている。

Legroらの報告とは対照的である。 （12）、多数の小さい調査はclomipheneおよびmetforminの処置が同じような排卵および妊娠率と関連付けられることを報告します（14-16）。 例えば、この問題で報告された研究では、Palomba et al. (14)6ヶ月のクロミフェンまたはメトホルミン治療は、それぞれ49と63％の累積妊娠率をもたらしたことを報告します（P=0.2）。 この研究では、排卵が起こらなかった場合、クロミフェンは5dのために毎日50mgの標準用量で開始され、5dのために毎日250mgまでの増加があった。 対照的に、Legroらによって報告された研究では。 (12)、クロミフェンの最大用量は150mgの毎日5dであった。Palomba et al. (14)研究では、メトホルミンは、急速放出製剤として一日二回850mgの用量で投与され、Legroらの延長放出製剤として投与された2000mgの目標用量よりわずかに低い用量で投与された。 (12)勉強。 以前にPalombaらによって報告された臨床試験では。 (15),メトホルミンで治療PCOSと不妊とnonobese女性は、クロミフェンで治療されたものよりも大きな生きた出生率を持っていた(58対19%). これらの臨床試験の間で異なる結果は十分に説明されていない。 遺伝子型、BMI、および循環アンドロゲンレベルの違いを含む患者の異質性は、いくつかの違いを説明するかもしれません。 Palomba（14、15）およびLegro（12）らによって報告された研究における被験者の平均BMI。 大きく異なっていた：それぞれ27と36kg/m2。 しかし、報告された所見における異質性の主な原因は、BMIの差であるとは考えにくい。 Legro et al. （12）研究では、結果がBMIによって層別化されたとき、クロミフェンはすべてのBMI層にわたってメトホルミンよりも優れていた（表1）。 遺伝子型の違いは、異質性のいくつかを説明するかもしれません。 Legro et al. (12)研究には、民族的および人種的背景の広い範囲からの被験者が含まれていたのに対し、Palomba et al. （14、15）研究は、主に均質なイタリアの人口で行われました。 別の可能性は、異なる試験の被験者間の薬物コンプライアンスに有意な異質性があったことである。 これらの試験の不和な結果は困惑していますが、以前に提示されたケースの被験者にとって、排卵誘発薬で41kg/m2のbmiを有する不妊患者を治療することは安全ですか？

肥満の流行は、病的な肥満、無排卵、および不妊の組み合わせを持つ女性の有病率を増加させています。 病的な肥満の若い患者のために、clomipheneまたはmetforminとの即時の排卵の誘導は最も賢い臨床介在ではないかもしれません。 肥満女性は、先天性奇形、妊娠糖尿病、マクロソミア、子癇前症、および帝王切開のリスクの増加を含む、多くの有害な妊娠転帰のリスクが高い（17）。 女性の全面的な健康は最初に患者の新陳代謝の状態を査定するために内分泌の評価を完了することによって最もよく高めるかもしれません。 この評価の後で、患者は妊娠を試みる前により健康な重量を達成するように導かれるべきです。

内分泌検査には、診断されていない糖尿病または耐糖能障害の存在について患者を評価するための耐糖能試験を含める必要があります（18）。 PCOSと肥満の女性のうち、10％が診断されていない糖尿病を持っており、35％が耐糖能障害（持っている19）。 空腹時グルコースだけでは、耐糖能障害のリスクがあるPCOSを有する女性を検出するのに十分に敏感ではありません（20）。 但し、トリグリセリドおよび高密度リポ蛋白コレステロールの測定が付いている絶食のブドウ糖は患者に新陳代謝シンドロームがあるかどうか定める 適切であれば、TSH、プロラクチンおよび男性ホルモンの測定、例えばテストステロンおよびdehydroepiandrosteroneの硫酸塩は、保証されるかもしれません。 排卵誘発の前に、遺伝の勧めることは妊娠の前にそしての間に利用できる複雑な遺伝子検査の選択の患者を評価して有用かもしれません。

無排卵および不妊の若い病的に肥満の患者のために、食事療法および新陳代謝の状態の改善に焦点を合わせた6から18か月の療法はclomipheneかmetforminとの排卵を誘導する前に最もよいアプローチであるかもしれません。 初期のパイロット研究は、食事（21）、減量薬（22）、および、適切な場合、肥満手術（23）を含むライフスタイルの変化は、すべての健康的な体重を達成し、代謝バラン 15％の体重の範囲での減量は、PCOS（と女性の自発的な排卵と妊娠率を改善している24）。 体重減少はまた、排卵を誘発する薬物の有効性を改善する（25）。 前に記述されている患者のために病的な肥満の存在は排卵を引き起こすために薬物を規定する前に健康な体重を達成するための協調された努 排卵誘発療法をクロミフェンまたはメトホルミンのいずれかで導入するのではなく、患者は代謝状態の徹底的な評価と減量計画の策定のための相談のために紹介されるべきである。

• BMI,

  ボディマス指数;

• PCOS,

  多嚢胞性卵巣症候群。

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